麻疹

(一)發(fā)病原因
麻疹病毒屬副黏液病毒科(paramyxoviridae)、麻疹病毒屬(morbillivirus)，與其他副黏液病毒不同之處為無(wú)特殊的神經(jīng)氨酸酶活力。麻疹病毒為單股負(fù)鏈核糖核酸(RNA)病毒，對(duì)較大，鏡下一般呈球形，徑150～300nm，形態(tài)多變，有時(shí)可呈絲狀。病毒中心由核糖核酸和對(duì)稱(chēng)的螺旋形衣殼組成，外蓋脂蛋白包膜，上有短小突起帶血凝素，可凝集猴紅細(xì)胞。對(duì)最早分離的麻疹病毒Edm株進(jìn)行基因測(cè)序，已知其基因組不分節(jié)，長(zhǎng)度約15893bp，共有六個(gè)結(jié)構(gòu)基因，編碼六個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白，從3'端開(kāi)始依次為：核蛋白(N)分子量60×103、磷酸蛋白(P)分子量72×103、膜蛋白(M)分子量37×103、血溶素(F)分子量60×103、血凝素蛋白(H)分子量78×103～80×103以及依賴(lài)于RNA的RNA聚合酶-大蛋白(L)分子量210×103，其中N、P、L蛋白與病毒RNA結(jié)合，而另外三種M、H、F蛋白則與病毒包膜結(jié)合。N蛋白為麻疹病毒的主要蛋白，以磷酸化形式存在，在基因包裝、復(fù)制和表達(dá)方面發(fā)揮主要作用，還參加RNA的結(jié)合，核膜結(jié)構(gòu)的形成等。P基因可編碼三種長(zhǎng)度不同的蛋白，即P、C、V蛋白。P蛋白為磷酸化的聚合酶結(jié)合蛋白，與N及mRNA結(jié)合成復(fù)合物，參與RNA的包膜和調(diào)控N蛋白的細(xì)胞定位。V蛋白和C蛋白可能具有調(diào)控復(fù)制與轉(zhuǎn)錄的功能。L基因編碼的蛋白與一般依賴(lài)RNA的RNA聚合酶相同。P與L蛋白和核衣殼共同形成核蛋白復(fù)合物。M基因編碼的膜蛋白處于病毒包膜與核殼體之間，為一種非糖基化蛋白，形成病毒包膜的內(nèi)層，維持病毒顆粒的完整，作用于病毒的繁殖，與病毒裝配和芽生有關(guān)。F基因編碼融合蛋白，為一種糖基化蛋白，在包膜表層，其前體F0無(wú)生物活性，裂解為F1和F2蛋白時(shí)才具活性。F蛋白與病毒的血溶活性和細(xì)胞膜融合活性有關(guān)，當(dāng)病毒擴(kuò)散時(shí)，使細(xì)胞與細(xì)胞融合。H基因編碼血凝蛋白，為一種糖基化表面蛋白，有血凝作用，為血凝素，在病毒黏附于宿主細(xì)胞時(shí)起作用?，F(xiàn)已知H蛋白含細(xì)胞受體結(jié)合位點(diǎn)，可與存在于宿主細(xì)胞表面的麻疹病毒受體(CD46)結(jié)合，啟動(dòng)病毒在宿主體內(nèi)的感染過(guò)程。麻疹感染時(shí)，人體可產(chǎn)生對(duì)這三種包膜復(fù)合蛋白的抗體，F(xiàn)蛋白和H蛋白是麻疹病毒接觸人體免疫系統(tǒng)，引起機(jī)體產(chǎn)生抗體應(yīng)答的主要病毒抗原。有認(rèn)為缺乏對(duì)F蛋白的抗體可在臨床上引起異型麻疹，而缺乏對(duì)M蛋白的抗體則與麻疹亞急性硬化性全腦炎(SSPE)的發(fā)病相關(guān)。
麻疹病毒可適應(yīng)人、猴、狗的組織細(xì)胞培養(yǎng)，也易在雞胚細(xì)胞中培養(yǎng)傳代。從患者標(biāo)本中分離病毒，一般應(yīng)用原代人胚腎或猴腎細(xì)胞最易成功。細(xì)胞培養(yǎng)中可出現(xiàn)兩種病變：一為發(fā)生細(xì)胞融合，形成巨大融合細(xì)胞，可含10～130余個(gè)核，并有核內(nèi)包涵體;另一種病變?yōu)榧?xì)胞變成梭形或放線(xiàn)狀。人類(lèi)是麻疹病毒唯一的自然宿主，猴也可發(fā)生感染，癥狀較輕。麻疹病毒野毒株不能感染實(shí)驗(yàn)室中小動(dòng)物，但疫苗株麻疹病毒已可經(jīng)腦內(nèi)注射感染新生乳鼠。
麻疹病毒在體外較不穩(wěn)定，易失活，對(duì)熱、干燥、紫外線(xiàn)及脂肪溶劑如乙醚、氯仿等極為敏感，故煮沸、日照及一般消毒劑均易滅活，在56℃ 30min即可滅活，在pH7時(shí)病毒生存好，而pH<5或>10均不能存活。隨患者飛沫排出體外的麻疹病毒在一般室溫下其活力至少可維持34h，若病毒懸存于含有蛋白質(zhì)的物質(zhì)如黏液中，則其存活時(shí)間可延長(zhǎng)，因蛋白質(zhì)可保護(hù)病毒不受熱和光的影響，受蛋白質(zhì)保護(hù)的麻疹病毒可在-70℃下保存活力5年以上。
長(zhǎng)年以來(lái)一直認(rèn)為麻疹病毒是遺傳性、抗原性穩(wěn)定的一種病毒，只有一個(gè)血清型，但從20世紀(jì)80年代以來(lái)世界各地分離到的麻疹病毒野毒株，與五六十年代相比，在生物學(xué)特性和抗原性上出現(xiàn)不少差異，主要表現(xiàn)為血凝和血吸附性消失，細(xì)胞培養(yǎng)敏感范圍縮小及發(fā)生抗原性漂移。通過(guò)測(cè)定各地流行的麻疹病毒野毒株基因序列，發(fā)現(xiàn)存在各種基因變異。2001年WHO將其劃分為八個(gè)基因組(A，B，C，D，E，F(xiàn)，G，H)和20余個(gè)基因型(A，B1-3，C1-3，D1-9，E，F(xiàn)，G1-3，H1-2)。A型首次于1954年分離到，在全世界分布廣泛，幾乎包含了所有疫苗株病毒，B型1983首先在非洲分離到，C型70年代曾在美國(guó)分離出，以后則在歐洲流行，近年來(lái)在高免疫率地區(qū)中造成幾次暴發(fā)流行。D1型于1974年在英國(guó)首先發(fā)現(xiàn)，其后D3～D5型在亞洲流行，我國(guó)臺(tái)灣也分離到D3型，在南非、美洲近年來(lái)有D3，D6型流行。E型1971在美國(guó)發(fā)現(xiàn)，德國(guó)也有，現(xiàn)已不再流行。F型1979于西班牙SSPE患者中發(fā)現(xiàn)，G型1983于美國(guó)發(fā)現(xiàn)。1998年我國(guó)首次報(bào)道麻疹野毒株分子流行病學(xué)情況，證實(shí)1993、1994年分離到H型，湖南、山東、河北、北京、海南、安徽等地分離到了H1型，后在越南分離到H2型。上述麻疹野毒株的分子流行病學(xué)研究有利于找到麻疹病毒發(fā)生變異的因素;鑒定變異毒株及其起源地，流行途徑等，對(duì)改進(jìn)現(xiàn)有麻疹疫苗，更好更快地達(dá)到消除麻疹的世界目標(biāo)十分重要。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制 通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和志愿者的試感染，對(duì)無(wú)并發(fā)癥的麻疹病毒感染過(guò)程有比較完整的了解。麻疹病毒隨患者噴射的飛沫小滴侵犯易感者的鼻咽部和呼吸道其他部位或眼結(jié)合膜進(jìn)入人體，病毒在上皮細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)繁殖，引起感染。
受感染后第1～2天病毒在入侵的局部病灶黏膜細(xì)胞中迅速繁殖，并侵入局部淋巴組織，進(jìn)入白細(xì)胞，并引起第一次病毒血癥(1～3天)。病毒隨血循環(huán)由單核白細(xì)胞攜帶，散播到肝、脾、骨髓、淋巴結(jié)等網(wǎng)狀內(nèi)皮組織及其他臟器的淋巴組織中大量繁殖擴(kuò)散，第3～7天時(shí)發(fā)生第二次大量的病毒血癥。血液中受病毒侵犯的主要為單核白細(xì)胞，病毒在T細(xì)胞、B細(xì)胞中也都繁殖良好。機(jī)體的上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞都可受病毒感染，引起炎癥和壞死。受感染的組織廣泛，包括肝、脾、胸腺、淋巴結(jié)、皮膚、眼結(jié)合膜，整個(gè)呼吸系統(tǒng)從上呼吸道直到肺部等，此時(shí)臨床癥狀達(dá)高峰(前驅(qū)期)。隨呼吸道卡他癥狀出現(xiàn)1～3天后，口腔黏膜出現(xiàn)科氏斑(Koplik’spots)，繼而皮膚發(fā)生斑丘疹。此時(shí)麻疹病毒在入侵細(xì)胞內(nèi)增生，破壞細(xì)胞，引起炎癥，導(dǎo)致臨床癥狀明顯(第11～14天)，癥狀也可由于炎癥產(chǎn)物引發(fā)過(guò)敏所致。對(duì)皮疹和科氏斑的發(fā)生機(jī)制一般有三種解釋?zhuān)?br /> ①病毒直接損害黏膜皮膚的血管內(nèi)皮細(xì)胞;
②皮膚血管內(nèi)皮細(xì)胞中病毒抗原與機(jī)體抗體發(fā)生作用，激活不同反應(yīng)引起皮膚損害;
③皮膚血管內(nèi)皮細(xì)胞中T細(xì)胞誘導(dǎo)病毒抗原發(fā)生遲發(fā)超敏反應(yīng)。臨床上T細(xì)胞缺陷者感染麻疹病毒后常不出現(xiàn)皮疹，而無(wú)丙種球蛋白血癥患者感染麻疹病毒后則照樣出疹。第15～17天時(shí)各臟器、血液內(nèi)的麻疹病毒量隨體內(nèi)特異性抗體的上升而迅速下降，直至消失，基本進(jìn)入恢復(fù)期。
2.病理變化 當(dāng)麻疹病毒侵犯各類(lèi)組織和細(xì)胞時(shí)，主要引起炎癥，有廣泛?jiǎn)魏思?xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞壞死、融合形成多核巨細(xì)胞，此種巨細(xì)胞大小不等，形狀不一，可含100個(gè)以上的細(xì)胞核，胞質(zhì)內(nèi)及胞核內(nèi)均可見(jiàn)到嗜酸性包涵體，也可見(jiàn)到聚合的病毒衣殼體，尤以胞質(zhì)內(nèi)為多。在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中見(jiàn)到的多核巨細(xì)胞稱(chēng)為華-佛巨細(xì)胞(Warthin-Finkeldey cell)，廣泛存在于咽部淋巴組織、扁桃體、支氣管旁及腸系膜淋巴結(jié)、闌尾及腸壁淋巴組織中;在呼吸道和腸道黏膜、皮膚上皮表層等組織找到的融合多核巨細(xì)胞稱(chēng)之為上皮巨細(xì)胞。呼吸道卡他癥狀明顯時(shí)，呼吸道上皮巨細(xì)胞常從表面脫落，可在呼吸道分泌物中找到，有一定診斷意義。
麻疹皮疹病理活檢中可找到典型的上皮巨細(xì)胞，皮膚上皮細(xì)胞腫脹，空泡變性，出現(xiàn)壞死，繼而角化脫屑。皮疹真皮層毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、增生，伴淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤(rùn)，血管擴(kuò)張，也曾在皮疹處找到病毒抗原?？剖习卟∽兣c皮疹相仿，可壞死成小潰瘍，大多為病毒血癥結(jié)果，而非原發(fā)病灶。
單純麻疹過(guò)程中，病理?yè)p傷以呼吸系統(tǒng)、淋巴組織及黏膜皮膚為主。整個(gè)呼吸系統(tǒng)病變較顯著，黏膜有充血水腫、單核細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至黏膜壞死，形成潰瘍。肺部發(fā)生間質(zhì)性肺炎，以多核巨細(xì)胞病變?yōu)橹鳎Q(chēng)麻疹巨細(xì)胞肺炎(Hacht巨細(xì)胞肺炎)，尤多見(jiàn)于免疫功能低下的患者。當(dāng)并發(fā)細(xì)菌感染時(shí)，則可有肺實(shí)質(zhì)化膿性炎癥。在腸壁和小腸闌尾的淋巴細(xì)胞中可見(jiàn)含包涵體的多核巨細(xì)胞和炎癥改變，麻疹腦炎患者的腦和脊髓可呈現(xiàn)腫脹充血，可見(jiàn)散在出血灶，血管周?chē)鷿B血及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，后期可見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛的脫髓鞘病變。
3.免疫反應(yīng)
(1)特異抗體的升降：麻疹病毒自然感染后4～10天血凝抑制抗體和中和抗體就在血液中開(kāi)始上升，而于4～6周達(dá)高峰，1年后下降到1/4，但幾乎終身保存一定水平，如不再接觸麻疹病毒，15年后抗體水平可降至1/16，仍有一定免疫力。補(bǔ)體結(jié)合抗體出現(xiàn)較晚，持續(xù)時(shí)間也短。原發(fā)感染后產(chǎn)生的抗體基本都存在于IgM和IgG中，IgM抗體在發(fā)熱后2～3天即可在血液中檢查到，迅速上升，約10天達(dá)高峰，其水平可達(dá)1∶10萬(wàn)，30～60天后逐漸下降消失，陽(yáng)性表示近期感染。IgG抗體可與IgM同時(shí)或稍晚出現(xiàn)，25～30天達(dá)高峰，以后抗體水平漸漸下降，6個(gè)月內(nèi)降至1/4～1/2，以后下降緩慢，維持在低水平，陽(yáng)性常表示以往感染，在呼吸道局部還可檢出sIgA分泌增高。一般在出疹后幾天IgG抗體就可高達(dá)1∶10萬(wàn)、血凝抑制抗體≥1∶512?；悸檎詈竽荛L(zhǎng)期保存抗麻疹病毒的免疫力，其機(jī)制至今尚不十分清楚，有人認(rèn)為與患病后曾反復(fù)再接觸麻疹病毒有關(guān)。再接觸麻疹病毒后往往不發(fā)生明顯癥狀而呈隱性感染，但體內(nèi)抗體滴度可再次上升，增強(qiáng)特異免疫力。此外，認(rèn)為對(duì)麻疹病毒產(chǎn)生的細(xì)胞免疫在預(yù)防麻疹再感染中發(fā)揮重要作用，即使在抗體水平下降到最低時(shí)也能保護(hù)機(jī)體不發(fā)生再感染。從麻疹病毒分子生物學(xué)分析中觀察到病毒各種基因編碼的結(jié)構(gòu)蛋白在感染機(jī)體后都可引起各自相應(yīng)的抗體，其消長(zhǎng)動(dòng)態(tài)也各不相同。如抗N、P蛋白抗體在麻疹出疹時(shí)就能查到，且滴度上升很迅速，不久即達(dá)高水平?？笻蛋白抗體能阻止病毒吸附于敏感的宿主細(xì)胞，在皮疹出現(xiàn)時(shí)也已可檢出，2～3周內(nèi)滴度明顯上升?？笷蛋白抗體能阻止病毒在細(xì)胞間擴(kuò)散，其血液中抗體滴度始終穩(wěn)定在較低水平，H血凝抑制抗體和F血溶抑制抗體都在中和病毒時(shí)起作用，是防止再感染的主要抗體，后者比前者更重要。M膜蛋白抗體在疾病初期3周內(nèi)只能有50%患者呈陽(yáng)性，抗體水平也較低。
(2)特異的細(xì)胞免疫反應(yīng)：麻疹病毒感染可引起宿主細(xì)胞免疫反應(yīng)，使T細(xì)胞致敏，可出現(xiàn)對(duì)麻疹病毒特異的I和Ⅱ類(lèi)具有細(xì)胞毒的T細(xì)胞，可引起細(xì)胞病變，釋放淋巴細(xì)胞活性因子，導(dǎo)致單核細(xì)胞浸潤(rùn)，多核巨細(xì)胞形成和受侵細(xì)胞的壞死，同時(shí)也使病毒感染終止。麻疹感染過(guò)程中，CD8+和CD4+T細(xì)胞被激活，參與清除病毒和導(dǎo)致出疹的過(guò)程。
(3)干擾素的作用：感染麻疹病毒或接種麻疹活疫苗后6～11天時(shí)可在血清中出現(xiàn)干擾素水平上升，持續(xù)30天后消失，此種由麻疹病毒引起的干擾素具有保護(hù)作用。
(4)麻疹的恢復(fù)和抗再感染麻疹病毒感染的恢復(fù)主要依靠細(xì)胞免疫、特異抗體和干擾素的產(chǎn)生，三者同時(shí)在疾病早、中、晚期發(fā)生復(fù)雜的互動(dòng)作用。單純免疫球蛋白缺乏者如得麻疹，其疾病過(guò)程仍如一般正常人，病愈后也未出現(xiàn)重復(fù)感染;而細(xì)胞免疫低下者患麻疹即使采用大劑量免疫球蛋白治療，其麻疹病程常較嚴(yán)重、遷延不愈，常因而致死。故認(rèn)為在麻疹恢復(fù)過(guò)程中細(xì)胞免疫所起的作用可能比體液免疫更為重要，然而在預(yù)防麻疹感染中血清抗體卻起著重要作用，被動(dòng)免疫的防病機(jī)制即在于此。因此，對(duì)麻疹病毒的免疫應(yīng)答應(yīng)該是機(jī)體綜合的免疫功能。
(5)非特異免疫反應(yīng)：麻疹過(guò)程中尚伴有其他非特異免疫反應(yīng)：如急性期中性粒細(xì)胞移動(dòng)能力減弱，白細(xì)胞(包括中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)總數(shù)下降，血小板減少。補(bǔ)體系統(tǒng)也受抑制，C3，C4，C1q及C5下降，淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化反應(yīng)受抑，T細(xì)胞和B細(xì)胞均減少。血清免疫球蛋白IgA下降、IgM上升，而IgG改變不多。皮膚遲發(fā)性超敏反應(yīng)在自然感染和疫苗接種后都可減弱，這可能與麻疹時(shí)細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)，常由抑制性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4的上升引起。由于麻疹病毒感染過(guò)程中機(jī)體各種免疫反應(yīng)明顯下降，因而使患者原有的濕疹、哮喘癥、腎病綜合征等疾病暫時(shí)得到緩解，但患者卻容易出現(xiàn)肺部繼發(fā)感染，原有結(jié)核病灶可出現(xiàn)惡化，結(jié)核菌素反應(yīng)原先呈陽(yáng)性者，麻疹時(shí)或其后可暫時(shí)轉(zhuǎn)陰性，傷口愈合也往往遲緩等不良后果。