克羅恩病

(一)發(fā)病原因
迄今為止尚未確定。近年來的研究趨向認(rèn)為本病可能是遺傳易感性和多種外源性因素共同相互作用的結(jié)果。
1.遺傳易感性
(1)遺傳因素：大量資料表明，Crohn病與遺傳因素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)單卵發(fā)育的孿生子之間患Crohn病的一致性比率明顯升高，為67%，而雙合子的孿生子，其一致性比率僅為8%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)Crohn病患者與配偶之間表現(xiàn)為不一致性，且與普通人群無差別。以上表明本病有家族聚集性。另有報(bào)道，猶太人與非猶太人相比，猶太人家族中此病的發(fā)病率高，并發(fā)現(xiàn)主要是那些阿斯肯納茲(Ash Kenazi)人種。對(duì)散居在世界各地的阿斯肯納茲人的調(diào)查，其Crohn病的發(fā)病率高于那些同一地區(qū)居住的非阿斯肯納茲人的居民，可能阿斯肯納茲猶太人代表著人類中具有遺傳易感性的人群。也有報(bào)道表明，Crohn病患者多與HLA-DR4型血清抗原有關(guān)。遺傳因素究竟如何影響本病的發(fā)生尚不清楚。有人認(rèn)為遺傳基因決定機(jī)體的免疫反應(yīng)，炎癥性腸病患者的遺傳因素決定其對(duì)一些腸腔內(nèi)的抗原物質(zhì)具有過強(qiáng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。
(2)易感性的改變：目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，Crohn病的發(fā)生可能與機(jī)體對(duì)腸道內(nèi)多種抗原刺激的免疫應(yīng)答反應(yīng)異常有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，Crohn病患者固有膜的T細(xì)胞激活增強(qiáng)，包括T細(xì)胞激活的表面標(biāo)志表達(dá)增加，T細(xì)胞細(xì)胞活素生成增加，以及細(xì)胞毒T細(xì)胞功能增加。這種T細(xì)胞激活的增加導(dǎo)致了效應(yīng)細(xì)胞(如中性白細(xì)胞)的聚集。并隨后合成破壞性物質(zhì)(如蛋白酶和反應(yīng)性氧代謝產(chǎn)物)，由此造成Crohn病腸損傷。T細(xì)胞激活的觸發(fā)機(jī)制尚不清楚。過去曾有人堅(jiān)信是慢性分枝桿菌感染所致，但無可靠證據(jù)。目前認(rèn)為可能不是單一的，更可能由一些廣為存在的觸發(fā)物質(zhì)所激活。 Crohn病的根本缺陷導(dǎo)致了T細(xì)胞永久處于激活狀態(tài)，這種缺陷是目前探索的課題，它可能是外源的抗原、增加的抗原傳遞(腸滲透性增加)以及有遺傳傾向的黏膜免疫障礙之間復(fù)雜的相互作用的結(jié)果。
目前研究表明，關(guān)于本病曾被認(rèn)為是一種自身免疫紊亂性疾病的觀點(diǎn)是不準(zhǔn)確的。實(shí)際上，尚無可信的證據(jù)表明存在有直接與任何自身抗原(這種抗原可引起Crohn病中所觀察到的炎癥過程)相關(guān)的免疫應(yīng)答。
2.外源性因素
(1)感染因素：早年因Crohn病的病理表現(xiàn)與非鈣化的結(jié)核病變相似，曾懷疑本病由結(jié)核桿菌引起，但用各種方法均未能分離出此病菌。20世紀(jì)70年代末80年代初有從Crohn病切除的腸段和腸系膜淋巴結(jié)中培養(yǎng)出Kansasii分枝桿菌或與結(jié)核桿菌類似的分枝桿菌的報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)，這些分枝桿菌接種于小鼠腹腔中可在其肝、脾中發(fā)生肉芽腫并出現(xiàn)抗酸桿菌。再把這些抗酸桿菌給乳羊口服，數(shù)月后羊的回腸末端可發(fā)生非干酪性肉芽腫。從而認(rèn)為分枝桿菌可能是Crohn病的病因。但有作者觀察到這些分枝桿菌在一些非炎癥性腸病或正常人的腸組織中也存在，且曾有報(bào)道糞鏈球菌可引起兔腸壁的局部肉芽腫，所以還不能肯定這些分枝桿菌是本病的確切致病因素。
也曾有人懷疑Crohn病的病因是病毒。1970年Mitchell和Rees將Crohn病病人的腸系膜淋巴結(jié)和組織勻漿通過220nm過濾篩后接種于大鼠腳趾，經(jīng)過6～24個(gè)月后，大鼠腳趾上發(fā)生上皮樣細(xì)胞肉芽腫和巨細(xì)胞肉芽腫，用同樣方法可使兔回腸出現(xiàn)肉芽腫。免疫抑制藥對(duì)病變的發(fā)生不產(chǎn)生影響，證明可能存在一種可傳染的微生物，其大小可能是病毒。但這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果未能得到重復(fù)。還有認(rèn)為Crohn病與麻疹、流感等病毒感染有關(guān)。但迄今為止未能從Crohn病患者的腸組織中分離出真正的病毒顆粒，故本病病因還不能確認(rèn)為病毒。
(2)環(huán)境因素：城區(qū)居民較農(nóng)村人群的發(fā)病率高，這種差異在鄉(xiāng)村保健水平很高的瑞典也存在，這可能與社會(huì)、經(jīng)濟(jì)地位有關(guān)。
一些研究表明，口服避孕藥使炎癥性腸病的發(fā)病危險(xiǎn)增加。但另一些研究未能證實(shí)。
大量研究證明吸煙者患Crohn病的危險(xiǎn)增加。而且吸煙可以增加Crohn病復(fù)發(fā)的可能性。其機(jī)制尚不清楚。
一些潛在的環(huán)境因素可激發(fā)Crohn病的發(fā)生。食用精制糖增加已被確認(rèn)是一不利因素。一個(gè)普通的產(chǎn)期也可作為一種刺激因素而使一些孕婦于產(chǎn)后發(fā)生Crohn病。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.病變的分布 本病從口至肛門的全胃腸道的任何部位均可受累，病變呈跳躍式或節(jié)段性分布。小腸和結(jié)腸同時(shí)受累最為常見，占40%～60%;限于小腸，主要是末端回腸發(fā)病的占30%～40%;單獨(dú)發(fā)生在肛門或直腸的病變少見，約占3%，多與小腸和結(jié)腸病變合并存在;結(jié)腸單獨(dú)發(fā)病者較少，占5%～20%。胃或十二指腸、食管、口部病變總共約占10%以下。
2.大體病理 早期病變呈口瘡樣小潰瘍，大小不等。最小者如針尖，伴有出血；較大者邊界清楚淺表，底為白色。手術(shù)切除時(shí)如遺漏小的病變，可從該處復(fù)發(fā)。典型潰瘍呈縱行或匐行性，不連續(xù)，大小不等。
鵝卵石樣改變約在1/4病例中存在。
腸壁增厚、腸腔狹窄較多見。手術(shù)病例中95%左右存在狹窄。
有些Crohn病可見多發(fā)炎癥性息肉。
3.顯微鏡所見 顯微鏡下病變見于腸黏膜層、黏膜下層和漿膜層，主要是黏膜下層。常見淋巴細(xì)胞聚集，可有生發(fā)中心。淋巴細(xì)胞聚集的部位與血管和擴(kuò)張的淋巴管有密切關(guān)系。漿膜層的淋巴細(xì)胞聚集可形成玫瑰花環(huán)樣。也可見到漿細(xì)胞、多核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。黏膜層可見到陷窩膿腫。非干酪性肉芽腫為本病的重要特征之一，由上皮樣細(xì)胞和巨細(xì)胞組成，中心無干酪性壞死，并不常見，僅見于50%左右的病例。需要注意的是肉芽腫也可在耶爾森菌屬感染或衣原體感染時(shí)發(fā)現(xiàn)，有經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)家可通過組織切片加以鑒別。5%病例中可見玻璃樣變和甲介狀的包涵體，與結(jié)節(jié)病和結(jié)核病所見相同。肉芽腫常常很不典型，有由淋巴細(xì)胞形成的明顯邊界?？梢娪谀c壁的全層，但以黏膜下層和漿膜層最易出現(xiàn)。除腸壁外，局部淋巴結(jié)中也可發(fā)現(xiàn)肉芽腫。
腸壁的裂隙潰瘍深達(dá)固有肌層?？绫谛缘拇┩甘切纬蓛?nèi)瘺管和皮膚瘺管以及膿腫的基礎(chǔ)。肉眼下裂隙呈線狀，可有分支，周圍為水腫和島狀黏膜。橫斷面上，裂隙分支表現(xiàn)為壁內(nèi)膿腫。
由于水腫和淋巴管擴(kuò)張及膠原纖維數(shù)量增加，黏膜下層增寬，腸壁增厚。