肝硬化

(一)發(fā)病原因
引起肝硬化的病因很多，不同地區(qū)的主要病因也不相同。歐美以酒精性肝硬化為主，我國以肝炎病毒性肝硬化多見，其次為血吸蟲病肝纖維化，酒精性肝硬化亦逐年增加。研究證實，2種病因先后或同時作用于肝臟，更易產(chǎn)生肝硬化。如血吸蟲病或長期大量飲酒者合并乙型病毒性肝炎等。
1.肝炎后肝硬化(posthepatitic cirrhosis)　指病毒性肝炎發(fā)展至后期形成肝硬化。現(xiàn)已知肝炎病毒有甲、乙、丙、丁、戊等類型。近年研究認(rèn)為甲型肝炎及戊型肝炎無慢性者，除急性重癥外，不形成肝硬化。乙、丙型肝炎容易轉(zhuǎn)成慢性即慢性活動性肝炎和肝硬化。
1974年Shikatu報道用免疫熒光方法可以顯示HBsAg(乙型肝炎表面抗原)。在顯微鏡下含有HBsAg的細(xì)胞漿呈毛玻璃狀，用地衣紅(Orecein)染色法可將含HBsAg的肝細(xì)胞漿染成光亮的橘紅色。經(jīng)過多年保存的肝硬化標(biāo)本，用此法也可顯示出來含HBsAg的肝細(xì)胞，使乙型肝炎病毒引起的肝硬化有了可靠的依據(jù)。乙肝病人10%～20%呈慢性經(jīng)過，長期HBsAg陽性，肝功能間歇或持續(xù)異常。乙肝病毒在肝內(nèi)持續(xù)復(fù)制可使淋巴細(xì)胞在肝內(nèi)浸潤，釋放大量細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)，在清除病毒的同時使肝細(xì)胞變性、壞死，病變?nèi)绶磸?fù)持續(xù)發(fā)展，可在肝小葉內(nèi)形成纖維隔、再生結(jié)節(jié)而形成肝硬化。68%的丙型肝炎呈慢性過程，30%的慢性丙型肝炎發(fā)展為肝硬化。丁型肝炎可以和乙型肝炎同時感染或重疊感染，可以減慢乙型肝炎病毒的復(fù)制，但常加劇病變的活動及加速肝硬化的發(fā)生。
病毒性肝炎的急性重癥型，肝細(xì)胞大塊壞死融合，從小葉中心向匯管區(qū)擴(kuò)展，引起網(wǎng)狀支架塌陷、靠攏、形成纖維隔。并產(chǎn)生小葉中心至匯管區(qū)的架橋現(xiàn)象，而形成大結(jié)節(jié)性肝硬化。慢性活動性肝炎形成的肝硬化，在匯管區(qū)有明顯的炎癥和纖維化，形成寬的不規(guī)則的“主動性”纖維隔，向小葉內(nèi)和小葉間伸展，使鄰接的各小葉被纖維隔分隔、破壞。這時雖然肝臟結(jié)構(gòu)被改建，但還不是肝硬化，而是肝纖維化階段。當(dāng)炎癥從肝小葉邊緣向中心部擴(kuò)展，引起點片狀壞死和單核細(xì)胞浸潤，纖維隔也隨之繼續(xù)向中心擴(kuò)展，分割肝小葉，加之肝細(xì)胞再生，形成被結(jié)締組織包繞的再生結(jié)節(jié)，則成為肝硬化。至病變的末期，炎癥和肝細(xì)胞壞死可以完全消失，只是在纖維隔中有多數(shù)大小不等的結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)為多小葉性，形成大結(jié)節(jié)性肝硬化。如肝炎病變較輕，病程進(jìn)行較慢，也可以形成小結(jié)節(jié)性肝硬化、混合性肝硬化或再生結(jié)節(jié)不明顯性肝硬化(不完全分隔性肝硬化)。
從病毒性肝炎發(fā)展為肝硬化，據(jù)研究表明與感染抗原量無關(guān)。而與病毒毒力及人體免疫狀態(tài)有顯著關(guān)系。遺傳因素與慢性化傾向有關(guān)，與人類白細(xì)胞抗原HL-A1、HL-A8缺乏似有關(guān)系，但尚待進(jìn)一步研究。
2.酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis)　西方國家酒精性肝硬化發(fā)病率高，由酗酒引起。近年我國酒的消耗量增加，脂肪肝及酒精性肝硬化的發(fā)生率也有所增高。據(jù)統(tǒng)計肝硬化的發(fā)生與飲酒量和時間長短成正比。每天飲含酒精80g的酒即可引起血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，持續(xù)大量飲酒數(shù)周至數(shù)月多數(shù)可發(fā)生脂肪肝或酒精性肝炎。若持續(xù)大量飲酒達(dá)15年以上，75%可發(fā)生肝硬化。
酒精進(jìn)入肝細(xì)胞后，在乙醇脫氫酶和微粒體乙醇氧化酶作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)橐胰胰┰俎D(zhuǎn)變?yōu)橐宜?，乙酸使輔酶Ⅰ(NAD)過多的轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型輔酶Ⅰ(NADH)因而NAD減少，NADH增加，則兩者比值下降，線粒體內(nèi)三羧酸循環(huán)受到抑制，脂肪酸的酯化增加，三酰甘油增加，肝內(nèi)的三酰甘油釋放減少，另外肝內(nèi)NADH過多，又促進(jìn)了脂肪酸的合成，使體脂肪形成脂肪酸的動力加強造成肝內(nèi)三酰甘油過多，超過肝臟的處理能力，而發(fā)生脂肪肝。長期大量飲酒，可使肝細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)生變性、壞死和繼發(fā)炎癥，在脂肪肝的基礎(chǔ)上發(fā)生酒精性肝炎，顯微鏡下可見肝細(xì)胞廣泛變性和含有酒精性透明蛋白(Mallorys alcoholic hyalin)匯管區(qū)有多形核白細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤和膽小管增生，纖維組織增生，最后形成小結(jié)節(jié)性肝硬化。酒精性肝硬化小葉中心靜脈可以發(fā)生急性硬化性透明樣壞死引起纖維化和管腔閉塞，加劇門靜脈高壓。中心部纖維化向周緣部位擴(kuò)展，也可與匯管區(qū)形成“架橋”現(xiàn)象。
3.寄生蟲性肝硬化(parasitic cirrhosis)　如血吸蟲或肝吸蟲等蟲體在門脈系統(tǒng)寄居，蟲卵隨門脈血流沉積于肝內(nèi)，引起門靜脈小分支栓塞。蟲卵大于肝小葉門靜脈輸入分支的直徑，故栓塞在匯管區(qū)引起炎癥、肉芽腫和纖維組織增生，使匯管區(qū)擴(kuò)大，破壞肝小葉界板，累及小葉邊緣的肝細(xì)胞。肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)不明顯，可能與蟲卵堵塞門靜脈小分支，肝細(xì)胞營養(yǎng)不足有關(guān)。因門靜脈受阻，門脈高壓癥明顯，有顯著的食管靜脈曲張和脾大。成蟲引起細(xì)胞免疫反應(yīng)和分泌毒素，是肝內(nèi)肉芽腫形成的原因。蟲卵引起體液免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗原-抗體復(fù)合物，可能是肝內(nèi)門脈分支及其周圍發(fā)生炎癥和纖維化的原因。寄生蟲性肝硬化在形態(tài)學(xué)上屬再生結(jié)節(jié)不顯著性肝硬化。
4.中毒性肝硬化(toxic cirrhosis) 化學(xué)物質(zhì)對肝臟的損害可分兩類：一類是對肝臟的直接毒物，如四氯化碳、甲氨蝶呤等;另一類是肝臟的間接毒物，此類毒物與藥量無關(guān)，對特異素質(zhì)的病人先引起過敏反應(yīng)，然后引起肝臟損害。少數(shù)病人可引起肝硬化，如異煙酰、異丙肼(iproniazid)、氟烷。其病變與肝炎后肝硬化相似。四氯化碳為肝臟的直接毒物，對肝臟的損害與藥量的大小成正比關(guān)系，引起肝臟彌漫性的脂肪浸潤和小葉中心壞死。四氯化碳本身不是毒性物質(zhì)，經(jīng)過藥物代謝酶的作用，如P-450微粒體酶系統(tǒng)，將四氯化碳去掉一個氯原子，而形成三氯甲烷，即氯仿，則成為肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和微粒體的藥物代謝酶系統(tǒng)的劇毒(產(chǎn)生三氯甲基自由基和氯自由基)，引起肝細(xì)胞生物膜的脂質(zhì)過氧化及肝細(xì)胞損害。由于對肝細(xì)胞內(nèi)微細(xì)結(jié)構(gòu)的破壞、藥物代謝酶減少又降低了對四氯化碳的代謝，從而減弱了對肝臟的繼續(xù)損害。病人在恢復(fù)之后，肝功能多能恢復(fù)正常。僅在反復(fù)或長期暴露在四氯化碳中才偶有發(fā)生大結(jié)節(jié)性肝硬化。
動物試驗反復(fù)給大鼠四氯化碳，使藥物蓄積可引起肝硬化。
氨甲喋呤是抗葉酸藥物，臨床常用以治療白血病、淋巴瘤、牛皮癬(銀屑病)等。據(jù)報道可引起小結(jié)節(jié)性肝硬化。
5.膽汁性肝硬化(biliary cirrhosis)　原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)的原因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與自身免疫有關(guān)。繼發(fā)性膽汁性肝硬化是各種原因的膽管梗阻引起，包括結(jié)石、腫瘤、良性狹窄及各種原因的外壓和先天、后天的膽管閉塞。多為良性疾病引起。因為惡性腫瘤多在病人發(fā)生肝硬化之前死亡。
各種原因引起的完全性膽管梗阻，病程在3～12個月方能形成肝硬化。發(fā)生率約占這類病人的10%以下。
膽管梗阻的早期，膽汁顏色變暗，但很快可變?yōu)榘咨?。因膽汁淤積和膽管擴(kuò)張，膽管內(nèi)壓力增高，抑制膽汁分泌，膽汁可以由綠色變?yōu)榘咨?，形成所謂“白膽汁”。顯微鏡下可見匯管區(qū)小膽管高度擴(kuò)張，甚至膽管破裂，膽汁溢出使匯管區(qū)和肝小葉周緣區(qū)發(fā)生壞死及炎癥，壞死灶被膽管溢出的膽汁所充滿，形成“膽池”。這是機(jī)械性膽管梗阻的一個特征表現(xiàn)。病變繼續(xù)進(jìn)展，周緣區(qū)的壞死和炎癥刺激使匯管區(qū)的纖維組織增生，并向小葉間伸延形成纖維隔。各匯管區(qū)的纖維隔互相連接，將肝小葉分割，呈不完全分隔性肝硬化。與肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化的中心至匯管區(qū)纖維隔不同。但病變?nèi)缋^續(xù)發(fā)展，到晚期也可出現(xiàn)匯管區(qū)至小葉中心區(qū)的纖維隔及肝細(xì)胞再生結(jié)節(jié)，而失去其特征性的表現(xiàn)，以致在病理形態(tài)上和臨床表現(xiàn)上與其他肝硬化不易區(qū)別。也可以出現(xiàn)門靜脈高壓及腹水。
膽管梗阻形成肝硬化的原理可能是由于肝內(nèi)血管受到擴(kuò)大膽管的壓迫及膽汁外滲，肝細(xì)胞發(fā)生缺血壞死。纖維組織向膽管伸展包圍小葉，并散布于肝細(xì)胞間，最后形成肝硬化。不完全性膽管梗阻很少發(fā)展為膽汁性肝硬化。
已知膽管感染不是形成肝硬化的必需條件。據(jù)報道，無感染的完全性膽管梗阻發(fā)展為膽汁性肝硬化者更為多見。
6.循環(huán)障礙(淤血)性肝硬化　由于各種心臟病引起的慢性充血性心力衰竭、縮窄性心包炎等使肝臟長期處于淤血和缺氧狀態(tài)，最終形成肝硬化。Budd-chiari綜合征是由于肝靜脈慢性梗阻造成長期肝淤血，也發(fā)生與心源性完全相同的肝硬化。
心功能不全時，由于心臟搏血量減少，肝內(nèi)血液灌注下降，肝小葉邊緣部位血含氧量較高，流向肝小葉中心時，氧含量進(jìn)行性減低。心功能不全同時又存在中心靜脈壓增高，中心靜脈及其周圍肝竇擴(kuò)張、淤血、壓迫肝細(xì)胞，肝細(xì)胞變性、萎縮、甚至出血壞死。缺氧及壞死均可刺激膠原增生、發(fā)生纖維化，甚至發(fā)生中心靜脈硬化纖維化，逐漸由中心向周圍擴(kuò)展，相鄰小葉的纖維素彼此聯(lián)結(jié)，即中心至中心的纖維隔。而匯管區(qū)相對受侵犯較少。這是循環(huán)障礙性肝硬化的特點。后期由于門脈纖維化繼續(xù)進(jìn)展，肝實質(zhì)壞死后不斷再生以及膽管再生則最后失去淤血性肝硬化特點。此型肝硬化在病理形態(tài)上呈小結(jié)節(jié)性或不完全分隔性肝硬化。
7.營養(yǎng)不良性肝硬化(malnutritional cirrhosis)　長期以來認(rèn)為營養(yǎng)不良可以引起肝硬化。但一直缺乏直接證據(jù)。動物實驗予缺少蛋白質(zhì)、膽堿和維生素的飲食可以造成肝硬化的改變，但病變是可逆的，且缺少肝硬化病人常有的血管方面的繼發(fā)性變化。有的作者觀察了惡性營養(yǎng)不良(Kwashiorkor)病人，發(fā)現(xiàn)他們的肝損害是脂肪肝，并不發(fā)生肝硬化。僅兒童偶爾肝臟有彌漫性纖維增生，像似肝硬化，當(dāng)給以富有蛋白質(zhì)的飲食后，病變可以逆轉(zhuǎn)而肝臟恢復(fù)正常，只在某些病例可有輕度纖維增生。所以至今營養(yǎng)不良能否直接引起肝硬化還不能肯定。多數(shù)認(rèn)為營養(yǎng)失調(diào)降低了肝臟對其他致病因素的抵抗力，如慢性特異性或非特異性腸炎除引起消化、吸收和營養(yǎng)不良外，病原體在腸內(nèi)產(chǎn)生的毒素經(jīng)門靜脈入肝，肝臟不能將其清除，而導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死形成肝硬化。故此認(rèn)為營養(yǎng)不良是產(chǎn)生肝硬化的間接原因。又如小腸旁路手術(shù)后引起的肝硬化，有人認(rèn)為是由于營養(yǎng)不良，缺乏基本的氨基酸或維生素E，飲食中糖類和蛋白質(zhì)不平衡和從食物中吸收多量有毒的肽以及對肝有毒的石膽酸引起。
8.其他原因的肝硬化
(1)先天性酶缺乏：抗ɑ1-胰蛋白酶缺乏癥(ɑ1-antitrypsin deficiency， ATɑ1-AT)。ɑ1-AT為糖蛋白，是ɑ1球蛋白的主要組成部分。此病為常染色體顯性遺傳病。正常人血清ɑ1-AT為2.3mg/ml，病人只有(0.2～0.4)mg/ml。ɑ1-AT缺乏引起肝硬化的原因尚未明，推測可能ɑ1-AT對肝細(xì)胞有毒性作用，或使肝細(xì)胞對毒物的耐受性減低。肝臟病變?yōu)榇蠼Y(jié)節(jié)或小結(jié)節(jié)性肝硬化，在肝細(xì)胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中(ɑ1-AT的產(chǎn)生部位)有糖蛋白沉積。肝細(xì)胞內(nèi)有PAS染色陽性的包涵體，對診斷有意義。
先天性1-磷酸半乳糖尿甙酸轉(zhuǎn)移酶(galactose-1-phosphate-uridyl-transferase)缺乏癥是引起小兒半乳糖血癥的一種少見病。常見嬰兒出生后數(shù)月出現(xiàn)肝硬化。肝臟有嚴(yán)重的脂肪浸潤及活躍的再生現(xiàn)象，可形成大結(jié)節(jié)性肝硬化及腹水和門脈高壓癥。發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與肝內(nèi)的1-磷酸半乳糖積聚有關(guān)。
糖原累積癥(glycogen storage disease)可以發(fā)生小結(jié)節(jié)性肝硬化，特別是Ⅲ型多見，與淀粉-1，6-糖甙酶缺乏有關(guān)。
(2)代謝障礙性肝硬化：肝豆?fàn)詈俗冃?hepato-lenticular degeneration)又稱wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙所引起的肝硬化和腦變性疾病。由于大量銅鹽沉積于肝臟引起肝組織的損害，肝臟通常縮小，質(zhì)地堅硬，屬大結(jié)節(jié)性肝硬化。
血色病(hemochromatosis)：為一罕見的代謝病，系常染色體隱性遺傳病。在基因失常的基礎(chǔ)上有鐵代謝紊亂以致小腸吸收鐵過多，鐵質(zhì)沉積于肝、胰、心、腎、脾、皮膚等引起細(xì)胞破壞、纖維組織增生及臟器功能損害，表現(xiàn)皮膚色素沉著、糖尿病和肝硬化。
(3)遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(hemorrhagic telangiectasia)：系常染色體顯性遺傳病。肝硬化為此癥的一部分，在肝臟的纖維隔中可見大量的擴(kuò)張的薄壁毛細(xì)血管。
胰腺囊性纖維化(pancreatic fibrocystic disease)為全身性黏液分泌異常，可引起肝臟脂肪浸潤，異常的黏液阻塞胰管，也引起膽管阻塞，形成膽汁性肝硬化。此外尚有先天梅毒也可引起肝硬化。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.病理過程 肝硬化的病因很多，其形成途徑和發(fā)病機(jī)制亦不相同，有的通過慢性肝炎的途徑(如病毒性肝炎和中毒性肝炎);有的以大囊泡性肝脂肪變性途徑(如酒精性肝病);有的以長期肝內(nèi)、外膽汁淤積或肝靜脈回流障礙，致門脈區(qū)或小葉中央?yún)^(qū)纖維化的途徑等。不論何種病因、哪種途徑，都涉及到肝細(xì)胞炎性壞死，結(jié)節(jié)性肝細(xì)胞再生和肝纖維化等3個相互聯(lián)系的病理過程。
(1)肝細(xì)胞炎性壞死：肝臟在長期或反復(fù)的生物、物理、化學(xué)、代謝產(chǎn)物或免疫損傷等病因作用下，均可發(fā)生彌漫性肝細(xì)胞變性壞死，肝小葉結(jié)構(gòu)破壞、塌陷。若炎癥、壞死持續(xù)不斷，各種炎性細(xì)胞浸潤，將釋放各種細(xì)胞因子，促進(jìn)細(xì)胞外間質(zhì)尤其是膠原蛋白的生成增多。因此，肝細(xì)胞炎性壞死不單是肝硬化發(fā)生和發(fā)展的始動因素，而且貫穿整個病變過程。
(2)肝細(xì)胞再生：肝細(xì)胞再生是對肝損傷后的修復(fù)代償過程。但由于肝小葉纖維支架斷裂或塌陷，再生肝細(xì)胞不能沿原支架按單細(xì)胞索輪狀排列生長，形成多層細(xì)胞相互擠壓的結(jié)節(jié)狀肝細(xì)胞團(tuán)(再生肝結(jié)節(jié))。結(jié)節(jié)周圍無匯管區(qū)，缺乏正常的血循環(huán)供應(yīng)，再生肝細(xì)胞形態(tài)大小不一，常有脂肪變性或萎縮。再生結(jié)節(jié)可壓迫、牽拉周圍的血管、膽管，導(dǎo)致血流受阻，引起門靜脈壓力升高。
(3)肝纖維化和假小葉形成：肝纖維化系指肝細(xì)胞外的間質(zhì)細(xì)胞(貯脂細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、炎性免疫效應(yīng)細(xì)胞等)增生和細(xì)胞外間質(zhì)成分生成過多、降解減少，致在肝內(nèi)大量沉積。細(xì)胞外間質(zhì)包括膠原(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型)、糖蛋白(纖維連接蛋白、層粘連蛋白)和蛋白多糖(硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、透明質(zhì)酸)3類大分子組成，分布于肝臟間質(zhì)、肝細(xì)胞及血管的基底膜。Ⅰ、Ⅲ型膠原分布于匯管區(qū)，Ⅳ型位于小葉血管、膽管的基底膜、Ⅴ型位于肝血竇周圍和門脈區(qū);纖維連接素、層粘連蛋白與透明質(zhì)酸等是細(xì)胞外非膠原蛋白成分，具有連接和固定作用與膠原相互連接，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，影響了肝臟細(xì)胞成分的基因表達(dá)。肝臟在肝炎病毒、酒精及其中間代謝產(chǎn)物乙醛、血吸蟲卵、缺氧或免疫損傷等作用下，引起急性、慢性、炎癥壞死、激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生各種細(xì)胞因子如血小板源生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、腫瘤壞死因子、IL-1等，作用于貯脂細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，促其分化增生并分泌、生成大量膠原纖維。各型膠原比例與分布發(fā)生變化，Ⅰ/Ⅲ型膠原比值增加。大量Ⅰ、Ⅳ型膠原沉積于Disse腔，使肝竇內(nèi)皮細(xì)胞間“窗”的數(shù)量和大小縮減，甚至消失。形成肝竇“毛細(xì)血管化”，導(dǎo)致門脈壓力增高，同時妨礙肝細(xì)胞與肝竇間營養(yǎng)物質(zhì)的交換，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞的損害。增生的膠原纖維組織自匯管區(qū)-匯管區(qū)或匯管區(qū)-中央靜脈延伸擴(kuò)展，形成纖維間隔，不僅包繞再生肝結(jié)節(jié)，并將殘存的肝小葉(一個或幾個)重新分割，改變成為假小葉，形成肝硬化的典型形態(tài)變化。假小葉內(nèi)的肝細(xì)胞沒有正常的血循環(huán)供應(yīng)系統(tǒng)，在炎癥持續(xù)作用下，又可引起肝細(xì)胞再壞死及膠原纖維增生。如此反復(fù)發(fā)展，假小葉形成越來越多，病變不斷加重，導(dǎo)致肝內(nèi)、外血循環(huán)障礙及肝能日益惡化。
2.病理分類 肝硬化因病因、炎癥程度以及病情發(fā)展的不同，可呈現(xiàn)不同的病理類型，目前仍多采用1974年國際肝膽會議所確定的病理分類，按結(jié)節(jié)大小、形態(tài)分為4型。
(1)小結(jié)節(jié)性肝硬化：結(jié)節(jié)大小比較均勻，一般在3～5mm，最大不超過1cm，纖維隔較細(xì)，假小葉大小一致。此型肝硬化最多見。
(2)大結(jié)節(jié)性硬化：結(jié)節(jié)較粗大，且大小不均，直徑一般在1～3cm，以大結(jié)節(jié)為主，最大直徑可達(dá)3～5cm，結(jié)節(jié)由多個小葉構(gòu)成，纖維隔寬窄不一，一般較寬，假小葉大小不等。此型肝硬化多由大片肝壞死引起。
(3)大小結(jié)節(jié)混合性肝硬化：為上述二型的混合型，大結(jié)節(jié)和小結(jié)節(jié)比例大致相等。此型肝硬化亦甚多見。
(4)不完全分隔性肝硬化：又稱再生結(jié)節(jié)不明顯性肝硬化，其特點為纖維增生顯著，向小葉內(nèi)延伸，然肝小葉并不完全被分隔;纖維組織可包繞多個肝小葉，形成較大的多小葉結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)內(nèi)再生不明顯。此型的病因在我國主要為血吸蟲病。
國外有人對520例肝硬化進(jìn)行病理分類，大結(jié)節(jié)型達(dá)58.8%，以大結(jié)節(jié)為主的混合型占12.2%，小結(jié)節(jié)型占9.2%，小結(jié)節(jié)為主的混合型6.7%，大小結(jié)節(jié)相等的混合型12.2%，我國仍以小結(jié)節(jié)性肝硬化多見。同濟(jì)醫(yī)院51例肝硬化尸檢中，小結(jié)節(jié)性肝硬化32例，大結(jié)節(jié)性肝硬化僅2例。梁伯強等報告80例肝硬化尸檢結(jié)果，小結(jié)節(jié)型58.75%，大結(jié)節(jié)型為23.75%。在一些病例中，上述分類并非固定不變，小結(jié)節(jié)性肝硬化通過再生改建，可轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠼Y(jié)節(jié)性或混合性肝硬化。病因與形態(tài)學(xué)改變有一定相關(guān)性，如乙肝性肝硬化常見嗜酸性小體，但也見于酒精性肝硬化;脂肪變性和Mallory小體常見于酒精性肝硬化，也見于Wilson病等;黃色瘤樣變見于膽汁性肝硬化;PAS陽性小體則見于ɑ1-AT缺乏。
3.病理生理 肝硬化時病理生理變化廣泛復(fù)雜，幾乎累及全身各個系統(tǒng)臟器。這里僅就肝硬化時血循環(huán)動力學(xué)改變加以介紹。
(1)門脈阻性充血與肝內(nèi)、外分流：在如前所述的各種致病因素的長期作用下，肝實質(zhì)及其毛細(xì)血管網(wǎng)遭到全面破壞與改建。再生肝結(jié)節(jié)可壓迫其周圍的門靜脈和肝靜脈分支，使血管狹窄、中斷或閉塞;纖維隔的異常增生與瘢痕收縮以及Disse間隙的儲脂細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細(xì)胞后，生成大量的膠原纖維，致使肝竇毛細(xì)血管化，也是門脈系統(tǒng)阻力增加的重要因素。門脈分支血流進(jìn)入肝竇時發(fā)生淤滯，竇后肝靜脈流出道亦同樣受阻，逐漸形成門靜脈高壓。
由于門靜脈血流阻性充血，在門脈系統(tǒng)引流范圍內(nèi)的所有臟器均受到影響，如脾臟充血腫大，胃腸充血水腫，胰腺、膽囊亦有相應(yīng)變化。嚴(yán)重者影響這些臟器的功能，并可發(fā)生不同程度的形態(tài)學(xué)變化。隨病情進(jìn)展，門脈阻塞性充血可改變門脈血流方向，出現(xiàn)逆肝血流，肝臟亦由門脈血液供應(yīng)為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐愿蝿用}供血為主。而肝臟血流量依然減少，可從正常占心輸出量的25%減少至13%。
門脈阻性充血時，肝竇內(nèi)壓升高，使肝竇內(nèi)液體成分大量進(jìn)入竇周間隙，因而形成大量淋巴液。經(jīng)肝門淋巴結(jié)、乳糜池、胸導(dǎo)管引流量太大，可引起淋巴管破裂形成乳糜性腹水;經(jīng)肝包膜淋巴管吻合支，自肝包膜表面漏入腹腔，可形成腹水;經(jīng)橫膈淋巴管，流經(jīng)縱隔或胸膜，影響胸膜淋巴回流，則形成胸腔積液。
門脈高壓經(jīng)過一定時間達(dá)到一定程度時，即會出現(xiàn)肝內(nèi)、外分流，這種分流為機(jī)體的代償機(jī)制，以分流門脈系統(tǒng)的阻性充血。肝內(nèi)分流是纖維隔中的門靜脈與肝靜脈之間的交通支，使門脈血流繞過肝小葉，通過該交通支，進(jìn)入肝靜脈。肝外分流則位于平時閉合的門-腔靜脈系統(tǒng)間交通支。這些交通支逐漸擴(kuò)張開放，形成側(cè)支循環(huán)，部分門靜脈血流經(jīng)交通支進(jìn)入腔靜脈，回流入心臟。常見的側(cè)支循環(huán)有以下幾組：
①門靜脈系統(tǒng)之胃冠狀靜脈與腔靜脈系統(tǒng)之食管靜脈、奇靜脈、肋間靜脈交通支開放擴(kuò)張，形成胃底與食管靜脈曲張。
②出生后閉合的臍靜脈與臍旁靜脈于門靜脈壓力過高時重新開放，經(jīng)腹壁靜脈、乳內(nèi)靜脈進(jìn)入上腔靜脈，形成臍周與腹壁靜脈曲張。
③門脈系統(tǒng)的直腸上靜脈與腔靜脈的痔中靜脈及痔下靜脈形成痔靜脈擴(kuò)張。
④腹膜后門靜脈與下腔靜脈之間有許多細(xì)小分支相連(Retzius靜脈)。
⑤門靜脈可經(jīng)脾靜脈、胃靜脈、胰靜脈、左腎上腺靜脈與左腎靜脈溝通。
此外，在肝臟上面無腹膜覆蓋處有許多門靜脈小支與膈靜脈吻合交通。近年來，文獻(xiàn)報道除食管、胃底以外的腸道靜脈曲張，稱異位靜脈曲張，包括十二指腸、空腸、回腸、結(jié)腸、直腸，甚至腹腔、盆腔、膀胱、陰道均可發(fā)生靜脈曲張形成分流。最具臨床意義的是食管、胃底靜脈曲張，其破裂出血是肝硬化門靜脈高壓癥最常見的并發(fā)癥及致死原因。異位靜脈曲張相對少見，其破裂出血見于十二指腸、結(jié)腸，偶見有腹腔內(nèi)出血者，可造成臨床診斷上的困難。
肝硬化時門脈血流的肝內(nèi)、肝外分流，使肝細(xì)胞對各種物質(zhì)的攝取、利用、代謝以及庫普弗細(xì)胞的攝取、降解、封閉作用明顯減弱，進(jìn)而使大量有害物質(zhì)或毒素尤其是肝臟攝取率高、正常情況不進(jìn)入或極少進(jìn)入體循環(huán)的物質(zhì)進(jìn)入全身循環(huán)，從而引發(fā)一系列病理生理現(xiàn)象，如內(nèi)毒素血癥、高氨血癥、高膽酸血癥、氨基酸失衡、菌血癥及自發(fā)性腹膜炎、胰高糖素血癥以及腸源性肽類物質(zhì)血濃度增高等，造成一系列繼發(fā)性的病理生理改變及某些藥物(如普萘洛爾)體內(nèi)半衰期延長。
(2)內(nèi)臟主動充血與高動力循環(huán)：動物實驗研究證明，體液因素在內(nèi)臟高動力循環(huán)發(fā)生機(jī)制中起重要作用。為此，Benoit提出了舒血管活性物質(zhì)分流假說。來源于胃、腸、胰腺的血管活性物質(zhì)很多，由于它們在正常肝臟的攝取率很高，因此肝臟病變以及門靜脈分流時，這些血管活性物質(zhì)在肝內(nèi)攝取減少，并大量進(jìn)入體循環(huán)。目前對胰高糖素、一氧化氮、膽汁酸、降鈣素基因相關(guān)肽、血管活性腸肽、甲狀旁腺素、前列環(huán)素、異亮氨酸、組氨酸肽、P物質(zhì)等研究較多。Thomas等研究表明，在肝硬化門脈高壓內(nèi)臟高動力循環(huán)中，胰高糖素的作用占30%。研究還表明，膽汁酸具有強烈擴(kuò)張腸血管作用。同濟(jì)醫(yī)院近年來對一氧化氮在肝硬化高動力循環(huán)中的作用進(jìn)行了系統(tǒng)研究，結(jié)果證實，肝硬化鼠血管產(chǎn)生一氧化氮增多，血漿一氧化氮濃度升高，并與高動力循環(huán)有關(guān)實驗參數(shù)相關(guān)，而一氧化氮合成酶抑制劑則可改善高動力循環(huán)狀態(tài)。該研究還提示，內(nèi)毒素可能通過誘導(dǎo)一氧化氮合成酶的合成，增加一氧化氮的產(chǎn)生和釋放，而參與肝硬化門脈高壓內(nèi)臟高動力循環(huán)。此外還證實內(nèi)臟血管床對縮血管活性物質(zhì)的敏感性降低以及舒血管活性物質(zhì)對縮血管活性物質(zhì)的拮抗作用亦參與了內(nèi)臟充血及高動力循環(huán)。據(jù)報道，胰高糖素具有拮抗去甲腎上腺素、血管緊張素、血管升壓素等作用。
有人觀察到肝硬化早期腎臟即有鈉水潴留，致血漿容量增加，參與內(nèi)臟充血及高動力循環(huán)。鈉水潴留可能與以下機(jī)制有關(guān)：
①肝功能減退，抗利尿激素、醛固酮、雌激素等在肝內(nèi)滅活作用減弱。
②門脈阻性充血時，有效血容量不足，致心房肽分泌減少，同時肝臟合成心房肽亦減少。
③肝臟合成和釋放舒緩素原減少，致擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)腎臟血流的緩激肽生成降低。
④腎臟合成前列腺素(舒張血管)不足等與腎臟排鈉障礙有關(guān)。
Arroyo研究認(rèn)為，舒血管物質(zhì)引起小動脈擴(kuò)張為腎功能異常的始動因素。由于阻力血管相對充盈不足，腎臟代償性鈉水潴留，以增加血漿容量，當(dāng)這一代償機(jī)制仍不足以維持血循環(huán)穩(wěn)定時，則出現(xiàn)內(nèi)源性神經(jīng)激素縮血管物質(zhì)系統(tǒng)持續(xù)激活，以維持血壓，但該系統(tǒng)激活有損于腎臟的灌流量及濾過率，鈉水潴留進(jìn)一步加劇。內(nèi)臟主動充血及高動力循環(huán)是肝硬化門脈高壓癥的結(jié)果，也是門脈高壓持續(xù)存在的原因之一，并加重肝內(nèi)外分流。
(3)動靜脈短路與有效血漿容量減少：在舒血管活性物質(zhì)作用下，不僅擴(kuò)張內(nèi)臟小動脈，對外周皮膚、肌肉小動脈亦有擴(kuò)張作用，使外周血管阻力降低、血容量相對不足。肝硬化時血漿容量增加，但隔離于內(nèi)臟血管床，因而有效血漿容量減少。此外，毛細(xì)血管前括約肌在舒血管活性物質(zhì)作用下開放，形成動-靜脈短路。這些病理生理變化導(dǎo)致全身各臟器血循環(huán)動力學(xué)改變。
①心輸出量增加：由于周圍血管阻力降低，有效血容量相對不足，中心靜脈和平均動脈壓降低，為代償此種血流動力學(xué)障礙，而出現(xiàn)心輸出量和心臟指數(shù)升高，循環(huán)時間縮短。臨床表現(xiàn)為心動過速、心臟收縮期雜音、心肌可肥大，但極少發(fā)生心功能不全。
②肺內(nèi)動-靜脈分流與低氧血癥：對失代償期肝硬化患者進(jìn)行血氣分析，?？砂l(fā)現(xiàn)動脈血氧飽和度與動脈氧分壓降低及換氣過度所致的低碳酸血癥。這些主要與肝硬化時肺內(nèi)血循環(huán)動力障礙有關(guān)。放射學(xué)及尸檢證明，肝硬化時肺內(nèi)常有動-靜脈瘺形成。Martine等對有循環(huán)異常的肝硬化患者持續(xù)靜脈滴注組胺時發(fā)現(xiàn)，肺內(nèi)以及周圍動-靜脈分流量顯著增加，肺泡-動脈氧差值增大?，F(xiàn)多認(rèn)為，低氧血癥主要與肺內(nèi)及(或)周圍血管的動-靜脈分流有關(guān);其他原因尚有氧離解曲線右移、肺彌散-灌注比例失調(diào)及肺通氣灌注比率異常。
肝硬化時肺循環(huán)異常尚包括肺動脈高壓，其原因可能與門脈與肺內(nèi)動脈之間存在分流，使腸源性毒素如內(nèi)毒素、組胺等進(jìn)入肺動脈，引起肺動脈收縮以及壓力較高的門脈血流直接注入肺動脈等有關(guān)。
③腎臟血流動力學(xué)改變：腎功能損害與肝硬化的病變程度相關(guān)。代償期肝硬化時腎血漿流量(RPF)與腎小球濾過率(GFR)正常。伴有腹水，尤其是頑固性腹水或并發(fā)肝腎綜合征時，其RPF和GFR均有中至重度降低。雖然腎功能有嚴(yán)重障礙，但病理形態(tài)學(xué)卻無特殊改變。
腎血流量減少是產(chǎn)生RPF和GFR異常的病理生理基礎(chǔ)。腎血流量減少的機(jī)制可歸納為：有效循環(huán)血容量不足;腎血管收縮;腎血流由皮質(zhì)向髓質(zhì)部分流等。