丙型病毒性肝炎

(一)發(fā)病原因
HCV是經(jīng)血源性傳播的一類(lèi)肝炎病毒。1989年美國(guó)的Chiron公司應(yīng)用分子克隆技術(shù)率先將(HCV) cDNA克隆成功。HCV是用分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)人類(lèi)病毒。HCV屬披膜病毒科，其生物性狀，基因結(jié)構(gòu)與黃病毒、瘟病毒近似。目前已確認(rèn)HCV為含有脂質(zhì)外殼的球形顆粒，直徑30～60nm。HCV基因組是一長(zhǎng)的正鏈、單股RNA，長(zhǎng)約9.5Kb。HCV基因組有一大的編碼3010或3011個(gè)氨基酸的多元蛋白的開(kāi)放閱讀框架(ORF)。編碼的多元蛋白體與黃病毒有明顯的共同結(jié)構(gòu)：含結(jié)構(gòu)蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1-NS5)。
HCV是RNA病毒，較易變異，不同地區(qū)的分離株只有68.1%～91.8%的核苷酸相同，根據(jù)HCV的基因序列差異可分成不同的基因型。目前HCV基因分型尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一方法。Okamoto將HCV分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四個(gè)基因型，按其分型，大部分北美、歐洲HCV株屬Ⅰ型。日本主要為Ⅱ型，亦有Ⅲ型及Ⅳ型。我國(guó)據(jù)王宇報(bào)道，北方城市以Ⅱ、Ⅲ型為主，南方城市則90%以上為Ⅱ型。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.HCV感染的直接致病作用 許多研究顯示HCV感染者肝組織炎癥嚴(yán)重程度與其病毒血癥有關(guān)。慢性丙型肝炎患者肝組織炎癥嚴(yán)重程度與肝細(xì)胞內(nèi)HCV RNA水平的相關(guān)性比其與血清HCV RNA水平的相關(guān)性更強(qiáng)。使用干擾素治療后，隨血清中HCV RNA含量的減少，其血清中ALT水平也逐漸下降，以上結(jié)果提示HCV可能存在直接致病作用。然而，免疫組化研究未能充分證明肝組織HCV抗原的表達(dá)與肝病炎癥活動(dòng)有關(guān)。Groff等研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞HCV抗原的存在并不表示肝細(xì)胞內(nèi)一定存在。HCV顆粒，肝病炎癥活動(dòng)不一定與肝細(xì)胞HCV抗原表達(dá)有關(guān)，而肝組織炎癥與肝細(xì)胞內(nèi)HCV病毒顆粒的存在相關(guān)，也說(shuō)明HCV具有直接細(xì)胞致病作用。HCV的直接致病作用推測(cè)可能與HCV在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，引起肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能改變，或干擾肝細(xì)胞內(nèi)蛋白合成造成肝細(xì)胞變性和壞死有關(guān)，HCV無(wú)癥狀攜帶狀態(tài)的存在，似乎暗示HCV無(wú)直接致病作用。但最近報(bào)告絕大多數(shù)ALT持續(xù)正常的“慢性HCV攜帶者”肝組織存在不同程度的病變和炎癥，其肝組織炎癥損傷程度與HCV復(fù)制水平有關(guān)，說(shuō)明無(wú)癥狀攜帶狀態(tài)較少見(jiàn)，并進(jìn)一步支持HCV具有直接致病作用。
2.細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性損傷可能是HCV致肝臟病變的主要原因 丙型肝炎肝組織病理學(xué)的重要特征之一是匯管區(qū)淋巴細(xì)胞集聚，有時(shí)可形成淋巴濾泡，對(duì)比研究認(rèn)為較乙型肝炎明顯，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)無(wú)疑與免疫反應(yīng)有關(guān)。一些學(xué)者證明慢性丙型肝炎中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞主要是CD8+胞，其中許多有活動(dòng)性表位(epitope)，顯示為激活狀態(tài)。電鏡下觀察到淋巴細(xì)胞與肝細(xì)胞密切接觸，提示它對(duì)肝細(xì)胞的毒性損傷。Mondelli等體外試驗(yàn)證實(shí)慢性非甲非乙型肝炎的細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)自體肝細(xì)胞的毒性增高。在慢性丙型肝炎，細(xì)胞毒作用主要由T細(xì)胞所致。相反，在自身免疫性肝炎患者，免疫效應(yīng)細(xì)胞僅限于非T淋巴細(xì)胞。慢性HBV感染中，非T和T淋巴細(xì)胞都參與肝細(xì)胞損傷作用。HCV特異抗原能激活CD8+和CD56+細(xì)胞，提示CD56+細(xì)胞在慢性丙型肝炎發(fā)病機(jī)制中也起重要作用。慢性丙型肝炎患者肝內(nèi)T細(xì)胞能識(shí)別HCV的C蛋白、E1和E2/NS1蛋白的多個(gè)抗原決定簇，這種識(shí)別受HLA-I類(lèi)限制，也說(shuō)明Tc細(xì)胞在慢性丙型肝炎發(fā)病機(jī)制中起一定作用。另有研究表明，絕大多數(shù)慢性HCV感染者外周血和肝組織內(nèi)受HLA-Ⅱ類(lèi)分子限制的CD4+細(xì)胞(TH-1細(xì)胞)能攻擊HCV特異的免疫抗原決定簇，CD4+細(xì)胞對(duì)HCV核心抗原的反應(yīng)與肝臟炎癥活動(dòng)有關(guān)，TH-1細(xì)胞在慢性丙型肝炎中起關(guān)鍵作用。HCV特異的TH細(xì)胞表面抗原決定簇能增強(qiáng)Tc細(xì)胞對(duì)HCV抗原的特異反應(yīng)，提示TH細(xì)胞能協(xié)助和增強(qiáng)Tc細(xì)胞攻擊破壞HCV感染的肝細(xì)胞。
HCV RNA的E1、E2/NS為高變區(qū)，在體內(nèi)很容易發(fā)生變異，并可導(dǎo)致HCV感染者肝細(xì)胞膜的靶抗原(E1、E2/NS蛋白)決定簇的改變，Tc細(xì)胞就會(huì)再次識(shí)別新出現(xiàn)的抗原決定簇，并攻擊破壞肝細(xì)胞，這就是HCV RNA變異率越高，其肝組織炎癥越嚴(yán)重的原因。也說(shuō)明免疫介導(dǎo)機(jī)制在慢性HCV感染者肝細(xì)胞損傷中起重要作用。
3.自身免疫HCV感染者常伴有以下特征 ①非特異性免疫障礙，例如混合性冷凝球蛋白血癥、干燥綜合征和甲狀腺炎等;②血清中可檢出非特異性自身抗體，如類(lèi)風(fēng)濕因子、抗核抗體和抗平滑肌抗體;③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體(抗C-LKM-1抗體)陽(yáng)性]可出現(xiàn)抗-HCV陽(yáng)性;④可出現(xiàn)抗-GOR;⑤肝臟組織學(xué)改變與自身免疫性肝病相似，故人們推測(cè)HCV感染的發(fā)病機(jī)制可能有自身免疫因素參與。但抗-HCV、抗-LKM-1和抗-GOR三者的關(guān)系，及其致病意義等均有待進(jìn)一步研究。
4.細(xì)胞凋亡在丙型肝炎發(fā)病機(jī)制中的意義 細(xì)胞凋亡是由細(xì)胞膜表面的Fas抗原所介導(dǎo)、Hiramats等證實(shí)Fas抗原在正常肝臟組織內(nèi)無(wú)表達(dá)而在HCV感染時(shí)，F(xiàn)as抗原多見(jiàn)于伴活動(dòng)性病變的肝組織，特別是門(mén)匯區(qū)周?chē)?。HCV感染者Fas抗原的表達(dá)與肝組織壞死及炎癥程度、肝細(xì)胞HCV核心抗原的表達(dá)密切相關(guān)。說(shuō)明Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是HCV感染肝細(xì)胞死亡的形式之一。
HCV感染的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，許多因素及其相互關(guān)系尚有待進(jìn)一步研究和闡明。
與其他類(lèi)型肝炎相比，丙型肝炎具有其特征性病理改變，主要有以下幾點(diǎn)：①匯管區(qū)淋巴細(xì)胞團(tuán)狀集聚和Poulsen-Christoffersen型膽管炎(膽管上皮細(xì)胞變性，周?chē)写罅苛馨图?xì)胞浸潤(rùn))是其重要特征，具診斷價(jià)值。②早期病例可見(jiàn)血竇炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，但不波及竇周?chē)母渭?xì)胞是其區(qū)別急性乙型肝炎的重要所在。③肝細(xì)胞壞死較輕，范圍比較局限，而且出現(xiàn)較晚。④竇周及肝細(xì)胞間隙纖維化較乙型肝炎更為明顯，并且出現(xiàn)較早，這可能是更易發(fā)展為肝硬化的原因之一。⑤肝細(xì)胞脂肪變性多見(jiàn)，脂肪空泡可為大泡性或小泡性。⑥肝細(xì)胞嗜酸性變呈片狀，出現(xiàn)于非炎性反應(yīng)區(qū)。