小兒急性胰腺炎

(一)發(fā)病原因
兒童胰腺炎的病因與成人顯著不同。成人急性胰腺炎的病因主要是膽石癥，慢性感染，腫瘤及酗酒等。兒童的常見病因是病毒感染、外傷、多系統(tǒng)疾病和胰膽管系統(tǒng)的先天畸形，其中以病毒感染為最重要的可引起兒童胰腺炎的病因。然而尚有大約30%的患兒病因不明。
1.感染 繼發(fā)于身體其他部位的細(xì)菌或病毒等各種感染。
(1)病毒：如急性流行性腮腺炎病毒、麻疹病毒、風(fēng)疹病毒、柯薩奇病毒、?？刹《尽⒓仔秃鸵倚透窝撞《?、巨細(xì)胞病毒等都可引起急性胰腺炎。其中流行性腮腺炎病毒引起的胰腺炎是較常見的。在小兒患流行性腮腺炎時(shí)，約50%病人的胰腺受到不同程度的影響。上海新華醫(yī)院統(tǒng)計(jì)662例流行性腮腺炎中有2例并發(fā)胰腺炎。近年報(bào)道，間質(zhì)性胰腺炎是風(fēng)疹病毒感染的又一種表現(xiàn)，并為尸體解剖證實(shí)。風(fēng)疹病毒亦被胰腺組織培養(yǎng)證實(shí)。
(2)寄生蟲感染：在亞洲地區(qū)寄生蟲感染也是一種多見的原因，如蛔蟲、肝吸蟲引起的上行性感染、梗阻可導(dǎo)致急性胰腺炎的發(fā)生。
(3)細(xì)菌感染：如沙門菌、痢疾桿菌、彎曲菌、鉤端螺旋體感染可伴急性胰腺炎，臨床見于肺炎、菌痢、扁桃腺炎等，但多是由于其毒素引起。國(guó)內(nèi)有小兒傷寒并發(fā)急性胰腺炎的報(bào)道。
(4)支原體感染：另外，支原體感染也可引起急性胰腺炎，并且胰腺炎可以是支原體感染的首發(fā)表現(xiàn)。
2.消化道疾患 上消化道疾患或膽胰交界部位畸形，膽汁反流入胰腺，引起胰腺炎。兒童胰腺炎中僅有10%～16%是由先天性胰膽管異常引起的。如膽總管囊腫、十二指腸畸形、胰腺分裂癥等所伴發(fā)的常為復(fù)發(fā)性胰腺炎，病人的胰腺體尾部及部分頭部由較小的副胰管引流，其相對(duì)狹窄可使胰液排泄不暢。
膽石癥是成人中多見的急性胰腺炎的病因，而在兒童中很少見。兒童中多見的梗阻性原因是膽道蛔蟲癥。膽道蛔蟲嵌頓于共同通道，阻塞胰液的排出而致胰腺炎。
3.藥物和毒素 此病因在兒童中較成人少見。上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬新華醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，在應(yīng)用門冬酰胺酶(L-ASP)治療230例小兒急性淋巴細(xì)胞性白血病和Ⅳ期淋巴瘤的過(guò)程中，發(fā)生急性壞死性胰腺炎(ANP)6例(2.6%)。國(guó)外Joseph等報(bào)道丙戊酸治療10年后，引起壞死性胰腺炎1例。應(yīng)用大量腎上腺激素、免疫抑制藥、嗎啡等可引起急性胰腺炎。
4.全身性疾病 可并發(fā)于全身系統(tǒng)性疾病，如：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過(guò)敏性紫癜、甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征、溶血性尿毒綜合征及炎癥性腸病等都可伴發(fā)胰腺炎。此類疾病因血管炎累及胰腺和其他臟器的血管，引起血管壁的炎癥、壞死、血栓形成而致壞死性胰腺炎。
5.外傷 急性胰腺炎可由于各種腹部鈍挫傷引起，常見于自行車碰撞、車禍等。在兒童胰腺炎病因統(tǒng)計(jì)中，外傷原因占13%～30%。胰管中段跨越脊柱，特別容易受傷、折斷。輕者僅為血腫，無(wú)實(shí)質(zhì)性損傷;重者可有胰導(dǎo)管破裂，胰液外溢，再加血供障礙及感染等因素可導(dǎo)致急性出血壞死性胰腺炎。
6.內(nèi)分泌和代謝性疾病 在兒童中此類病因少見。
(1)高血鈣：可以刺激胰酶的分泌，活化胰蛋白酶及形成胰管結(jié)石，從而引起急性胰腺炎。全胃腸道外營(yíng)養(yǎng)(TPN)時(shí)偶爾可致高血鈣而發(fā)生胰腺炎。
(2)高脂血癥：高脂血癥引起胰腺炎的最早期損傷是在胰腺的小血管。三酰甘油受脂酶的作用，釋放出游離脂肪酸，作用于胰腺小血管的內(nèi)皮，引起血管損傷及血栓形成。
(3)營(yíng)養(yǎng)不良：低蛋白飲食可導(dǎo)致胰腺萎縮、纖維化及結(jié)石形成。
(4)代謝性疾?。喝缛樗嵫Y、丙酸血癥、糖原累積癥Ⅰ型、同源性胱氨酸尿等。其發(fā)病機(jī)制未明，有些患者的原發(fā)病未獲診斷而在發(fā)作時(shí)常被診斷為特發(fā)性胰腺炎。
(5)糖尿病：在兒童的Ⅰ型糖尿病及酮癥酸中毒時(shí)，由于唾液淀粉酶增高而出現(xiàn)淀粉酶血癥。但伴發(fā)急性胰腺炎少見。
7.遺傳性胰腺炎 遺傳性胰腺炎是一種常染色體隱性遺傳性疾患，常在一個(gè)家族中有多個(gè)發(fā)病，患者無(wú)性別差異，多見于白色人種?；颊叱Ｔ谟啄觊_始發(fā)生典型的急性胰腺炎，以后轉(zhuǎn)為慢性反復(fù)發(fā)作，逐漸導(dǎo)致胰腺的鈣化、糖尿病和脂肪瀉。
(二)發(fā)病機(jī)制
急性胰腺炎的病理生理是酶原在胰腺內(nèi)被過(guò)早激活為有活性的消化酶，且同時(shí)伴胰酶向腸腔內(nèi)排泌受阻。在生理情況下，胰腺有一系列保護(hù)機(jī)制以使胰腺實(shí)質(zhì)免受蛋白水解酶的損害，其中主要因素是腺泡細(xì)胞內(nèi)的酶原以非活化的形式存在。胰腺中的酶均在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，然后移行至高爾基體進(jìn)行組合。這些酶均以非活性形式貯存在有膜限制的酶原顆粒內(nèi)。這些顆粒和胰腺細(xì)胞漿內(nèi)均含有胰蛋白酶抑制物，活性酶不會(huì)釋放至腺細(xì)胞漿內(nèi)，而是在酶顆粒膜與腺細(xì)胞膜融合后直接進(jìn)入管腔。酶原在腸腔內(nèi)被刷狀緣的腸激酶啟動(dòng)激活，首先激活胰蛋白酶原，形成胰蛋白酶。
1.各種胰酶被激活 急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，一般常見致病因素可使胰腺腺泡細(xì)胞分泌增多，胰管內(nèi)壓力增高，并致胰小管和胰腺腺泡破裂，胰液外溢，并與胰實(shí)質(zhì)和胰外組織接觸，此時(shí)胰液中各種胰酶被激活并產(chǎn)生自體消化作用(autodigestion)，引起胰腺組織水腫、出血或壞死。急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中最先的一步就是胰蛋白酶原在腺泡細(xì)胞內(nèi)被提前激活為胰蛋白酶。胰蛋白酶原由一種溶酶體水解酶-組織蛋白酶B激活為胰蛋白酶。然后胰蛋白酶再將多種酶原轉(zhuǎn)變活性酶，包括磷脂酶A2、彈性酶及羧肽酶等，溢入胞漿后通過(guò)基側(cè)膜滲漏至間質(zhì)組織引起自身消化過(guò)程。胰蛋白酶同時(shí)可激活補(bǔ)體和激肽系統(tǒng)。在實(shí)驗(yàn)性胰腺炎中，激活的胰酶中最具毒性的是脂肪酶，其次是彈性酶和磷脂酶A2，胰蛋白酶的毒性最低。脂肪酶導(dǎo)致胰周脂肪壞死，損傷的脂肪細(xì)胞可產(chǎn)生有害因子，更加重周邊腺泡細(xì)胞的損傷。彈性蛋白酶可使血管壁彈力纖維溶解，致胰血管破裂、出血和壞死。胰血管舒緩素能催化激肽原為緩激肽，兩者引起血管擴(kuò)張，血管壁通透性增加，白細(xì)胞滲出和疼痛。胰蛋白酶和糜蛋白酶能引起組織水腫、出血和壞死。磷脂酶A2使卵磷脂變成具有細(xì)胞毒性的溶血卵磷脂，引起胰腺組織壞死，并可破壞肺泡表面卵磷脂致肺損傷。急性胰腺炎時(shí)可能參與的酶有多種，主要酶類的病理生理機(jī)制如下：
(1)磷脂酶A：正常人體內(nèi)磷脂酶A(PLA)是以未活化的酶前體形式分布于胰腺。急性胰腺炎時(shí)被激活的PLA有兩個(gè)作用：
①水解腺泡細(xì)胞內(nèi)的卵磷脂，生成游離脂肪酸(FFA)和溶血卵磷脂，溶血卵磷脂能使細(xì)胞膜崩解，從而使細(xì)胞內(nèi)各種消化酶釋放出，造成胰腺出血壞死和全身多器官損傷。
②PLA的活化導(dǎo)致溶酶體膜的損害和溶酶體酶的釋放，進(jìn)一步引起胰酶的激活和自身消化。
(2)血栓素A2(TXA2)：在PLA從膜磷脂分解為游離脂肪酸和溶血卵磷脂的過(guò)程中，產(chǎn)生了一種強(qiáng)烈血管收縮物質(zhì)—血栓素A2(TXA2)，并導(dǎo)致胰腺組織血供障礙、細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜破壞和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子增加。
(3)胰蛋白酶：胰蛋白酶原可以自身激活為胰蛋白酶，而胰蛋白酶可以激活各種胰酶原，使其具有活性。胰蛋白酶中的第三變體——中胰蛋白酶(MT)，其活性比胰蛋白酶強(qiáng)3倍，幾乎對(duì)所有胰蛋白酶的抑制因子都表現(xiàn)抵抗作用。
(4)彈力蛋白酶：除具有一般蛋白水解酶作用外，其特異作用主要是消化彈力纖維，尤其能使血管壁的彈力纖維溶解，致胰腺血管壞死、破裂出血。
(5)激肽酶：激肽酶原被胰蛋白酶激活后，轉(zhuǎn)變?yōu)榧る拿?，并將血中激肽酶原分解為具有血管活性的物質(zhì)，這些胰血管活性物質(zhì)可強(qiáng)烈地?cái)U(kuò)張血管及增加毛細(xì)血管通透性，使有效循環(huán)血容量降低，導(dǎo)致血壓下降或休克;激肽又是致痛物質(zhì)，可產(chǎn)生劇烈的內(nèi)臟疼痛;此外激肽還可引起組織胺釋放與白細(xì)胞集聚。
(6)溶酶體酶：溶酶體是含有高濃度酸性水解酶并具有潛在酶反應(yīng)的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)顆粒，被稱為“細(xì)胞內(nèi)消化系統(tǒng)”。急性胰腺炎時(shí)酶原的激活可通過(guò)溶酶體水解酶的作用發(fā)生在胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)。胰蛋白酶原在腺泡細(xì)胞內(nèi)被溶酶體酶激活是胰酶自身消化和胰腺組織出血壞死的關(guān)鍵一步。在急性胰腺炎早期即可觀察到腺細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)含有胰蛋白酶和溶酶體酶的大空泡。
正常情況下，胰腺能分泌多種抗胰蛋白酶因子，阻止胰蛋白酶的自身激活和自身消化。急性胰腺炎時(shí)這種作用減弱，加重了胰蛋白酶活性復(fù)合物，對(duì)機(jī)體造成損害。此外急性胰腺炎時(shí)氧自由基可以引起蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)和多糖等大分子損傷，最終使胰腺內(nèi)毛細(xì)血管壁通透性增加，胰腺水腫、出血以及組織變性、壞死加重，但不影響酶的活化。
2.內(nèi)毒素血癥 急性胰腺炎時(shí)內(nèi)毒素血癥的發(fā)生率甚高，內(nèi)毒素主要來(lái)源于腸道，而且是發(fā)生多器官衰竭以及死亡的主要原因。內(nèi)毒素是革蘭陰性細(xì)菌胞壁中的類脂多糖體，它在胰腺的發(fā)病中可能涉及以下幾個(gè)方面：
(1)非特異性地與細(xì)胞膜結(jié)合，干擾細(xì)胞膜的正常功能。
(2)直接破壞單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)的溶酶體膜，造成細(xì)胞損害。
(3)損害線粒體結(jié)構(gòu)，影響ATP酶和氧化磷酸化耦聯(lián)過(guò)程，使能量代謝發(fā)生障礙。
(4)改變機(jī)體的免疫功能。
(5)引起機(jī)體一系列病理變化，主要影響血管舒縮功能，激活血管活性物質(zhì)，使血小板和白細(xì)胞減少、降低血壓、發(fā)生DIC并導(dǎo)致多器官衰竭。
急性胰腺炎時(shí)胰腺產(chǎn)生和分泌的各種酶性有毒物質(zhì)，除在胰腺和胰周引起組織水腫、出血、壞死外，酶性有毒物質(zhì)和壞死組織所產(chǎn)生的毒素可經(jīng)血液循環(huán)和(或)淋巴系統(tǒng)輸送到全身，產(chǎn)生全身臟器的并發(fā)癥，成為胰外器官損害的主要原因。
A.心臟的改變：急性胰腺炎時(shí)可出現(xiàn)不同程度的心臟改變，其原因：
a.有效循環(huán)血量不足。
b.酶性物質(zhì)直接損害心肌。
c.淋巴細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞浸潤(rùn)心肌。
d.受損的心肌細(xì)胞將細(xì)胞內(nèi)鉀離子釋出，產(chǎn)生一時(shí)性局部高鉀血癥并影響心肌去極化的發(fā)生，出現(xiàn)異常心電圖，但此時(shí)血鉀并不一定升高。
e.腹痛經(jīng)迷走神經(jīng)反射可引起冠狀血管痙攣、心律失常等，此種反射性心臟抑制可出現(xiàn)心源性休克。
f.胰酶經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入心包引起心外膜脂肪壞死、心包炎或心包積液。
g.急性胰腺炎時(shí)的低血鈣可能會(huì)影響心肌的傳導(dǎo)系統(tǒng)。
B.休克的機(jī)制：引起休克原因：
a.劇烈腹痛。
b.嘔吐、腹腔內(nèi)及腹膜后滲出等因素可致有效循環(huán)血量不足。
c.胰腺、胰周及胃腸道大量出血。
d.心肌受損害。
e.感染中毒等。
C.呼吸功能受損的機(jī)制：急性胰腺炎時(shí)常伴有呼吸功能受損，輕者可有低氧血癥，重者可引起呼吸功能衰竭。其主要原因有：
a.磷脂酶可使肺泡表面活性磷脂量減少，使肺泡充氣不佳而形成肺不張狀態(tài)。
b.組織分解產(chǎn)物(血管活性激肽)引起肺泡的毛細(xì)血管壁損害。
c.腹痛、腹水、腹脹等引起膈肌運(yùn)動(dòng)受限，胸腔有滲出，影響下葉肺泡的充氣和交換。
d.三酰甘油分解釋放出大量的游離脂肪酸，使肺順應(yīng)性減低。常見的肺部病理改變?yōu)椋悍蝺?nèi)動(dòng)靜脈短路開放，進(jìn)而破壞肺泡膜的毛細(xì)血管，肺血管水分外滲而形成肺間質(zhì)和肺泡水腫。肺間質(zhì)水腫，尤其是毛細(xì)支氣管周圍水腫，使肺通氣量減少，也影響或限制充氣，重度水腫可使肺泡萎陷且難以逆轉(zhuǎn)。
3.按其病理變化可分2型 兒童急性胰腺炎發(fā)作時(shí)，白細(xì)胞激活也對(duì)全身病變起到很重要的作用。中性粒細(xì)胞被激活后，產(chǎn)生彈性蛋白酶及過(guò)氧化離子引起內(nèi)皮損傷。此外，還有巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等在胰腺和其他組織釋出各種炎癥遞質(zhì)，如血小板活化因子、氧反應(yīng)性物質(zhì)及細(xì)胞因子?？煞譃榧毙运[型及急性壞死型：
(1)水腫型胰腺炎(間質(zhì)型)：此型最常見，占85%～95%，胰腺全部或局部水腫、充血，體積增大，胰液的排出受阻，因而使血液及尿中淀粉酶增高。胰組織周圍可有少量脂肪壞死。組織學(xué)檢查有間質(zhì)水腫、充血和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，但無(wú)腺泡壞死，血管變化不明顯。
(2)出血壞死型胰腺炎(急性壞死型)：病情兇險(xiǎn)，約占小兒急性胰腺炎的10%，腺泡及脂肪組織壞死，血管壞死出血為本型的特點(diǎn)。胰管擴(kuò)張，動(dòng)脈血栓形成，有大量壞死滲出物。胰腺呈深紅色或紫黑色，也可見新鮮出血。胰腺周圍組織如網(wǎng)膜、腸系膜及腹膜后組織被波及，易引起繼發(fā)感染，大量滲出液包含胰液流入腹腔而引起彌漫性腹膜炎，富有消化力的胰液滲出，作用于脂肪豐富的大網(wǎng)膜、腸系膜及腸壁上,造成廣泛脂肪壞死灶，將脂肪分解為甘油和脂肪酸。后者又吸取血中鈣質(zhì)形成鈣化灶。血鈣可顯著降低而出現(xiàn)手足搐搦及休克現(xiàn)象，死亡率極高。胰腺實(shí)質(zhì)發(fā)炎時(shí)，胰島細(xì)胞也遭損害，影響糖代謝，故可并發(fā)糖尿病。治愈后可有纖維組織增生、假性囊腫形成和鈣化等。