(一)治療
慢粒的治療可分為化療、干擾素治療和骨髓移植。化學(xué)治療目的是使疾病緩解而非治愈。通過化學(xué)治療使白細(xì)胞總數(shù)保持在10×109/L，并繼續(xù)é•·(zhÇŽng)期無癥狀。慢粒的各種治療方法中，骨髓移植治療有可能疾病痊愈，干擾素可使部分患者達(dá)生物學(xué)緩解，其他各種治療方法一般不能改變慢粒的自然病程。
1.化學(xué)治療
(1)羥基脲(hydroxyurea，Hu)：羥基脲已成為治療慢粒的首選藥物，它是一種核糖核苷酸二磷酸還原酶抑制劑，間接抑制DNA合成，是S期特異性藥物。該藥作用迅速，用量為1～4g/d，分2～3次服用，數(shù)天內(nèi)即可使白細(xì)胞迅速下降。待白細(xì)胞降至20×109/L時(shí)，劑量減半。當(dāng)白細(xì)胞降至10×109/L時(shí)，改用小劑量(0.5～1g/d)維持治療。需經(jÄ«ng)常檢查血象，以便調(diào)節(jié)藥物劑量。副作用較少，包括消化系統(tÇ’ng)癥狀或皮膚潮紅、皮疹等。該藥被排出體外迅速，無蓄積作用，亦無后繼嚴(yán)重副作用?？s脾作用亦快，白細(xì)胞降至正常的時(shí)間短于白消安(馬利蘭)，維持慢性期時(shí)間略長(zhÇŽng)于白消安(馬利蘭)，口服方便。是治療慢粒慢性期(CML-CP)的一線藥物，對(duì)加速期亦有效。Hu對(duì)慢粒慢性期的血液學(xué)緩解率為70%～80%，但不能消減Ph染色體及防止急變。
(2)白消安(busulfan，Bu，馬利蘭)：用藥2～3周后外周血白細(xì)胞才開始減少，停藥后白細(xì)胞減少可持續(xù)2～4周。故應(yÄ«ng)掌握劑量。初始劑量為4～6mg/d，口服。當(dāng)白細(xì)胞降至20×109/L時(shí)宜暫停藥，待穩(wÄ›n)定后改小劑量(1～3天，每次2mg)，使白細(xì)胞保持在(7～10)×109/L。個(gè)別患者即使劑量不大也可出現(xiàn)骨髓抑制，應(yÄ«ng)提高警惕。長(zhÇŽng)期用藥可出現(xiàn)皮膚色素沉著，類似慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退的表現(xiàn)，精液缺乏及停經(jÄ«ng)，此外還有促使急性變的可能。
(3)小劑量阿糖胞苷(Ara-C)[15～30mg/(m2·d)，靜滴]，不僅可控制病情發(fā)展，且可使Ph染色體陽性細(xì)胞減少甚或轉(zhuÇŽn)é™°。
(4)高三尖杉酯堿(homoharringtonin，HHT)：為我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的抗白血病藥物?？蓽på°‘Ph(+)惡性克隆。對(duì)骨髓還有顯著抑制作用。劑量為2mg/(m2·d)，2周為1個(gè)療程，間歇1～2周可重復(fù)給藥。
(5)靛玉紅(indirubin)亦是我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的中藥中提取的藥品。劑量為75～150mg/d，分次口服。用藥20～40天白細(xì)胞下降，約2個(gè)月降至正常水平。血液學(xué)緩解率為80.6%，亦不能達(dá)遺傳學(xué)緩解或防止急變，對(duì)急變期無效。副作用有腹痛、腹瀉、骨關(guān)節(jié)疼痛等。
(6)其他藥物：巰嘌呤(6MP)、苯丁酸氮芥(瘤可寧)、環(huán)磷酰胺及其他聯(lián)合化療亦有效。但只有在上述藥物無效時(shí)才考慮。
(7)慢粒慢性期的強(qiáng)化治療：慢?；颊呓?jīng)過2～4年的慢性期后，多數(shù)病例進(jìn)入加速期及急變期，由此就提出了在慢性期應(yīng)用強(qiáng)力聯(lián)合化療以改善患者的病程進(jìn)展。諸如COAP、DOAP等方案，不僅可使中位生存期延長(zhǎng)(從30～45個(gè)月提高到50～65個(gè)月)，并可使1/3～1/2病例的Ph(+)克隆細(xì)胞數(shù)降至30%以下。但這種方法尚未被廣泛采納?；煏r(shí)宜加用別 嘌醇(0.1g，1次/6h)。并保持每天尿量在1500ml以上和尿堿化，防止高尿酸血癥腎病。待白細(xì)胞下降后停藥。
2.生物治療 干擾素α(Interferon-α，IFN-α)治療慢粒的目的，不僅在于使患者血液學(xué)緩解，更重要的是達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)和完全生物學(xué)緩解，減少和消除Ph(+)ç´°(xì)胞。它可使70%病人達(dá)到血液學(xué)緩解(HCR)，30%～40%病人獲遺傳學(xué)緩解，少數(shù)ç—…A(0～20%)RT-PCR轉(zhuÇŽn)為陰性，約可使25%病人不發(fā)生急變期，中位生存期明顯長(zhÇŽng)于Bu或Hu(72個(gè)月∶52個(gè)月)，但對(duì)加速期與急變期無效。劑量為300～900萬U/d，皮下注射，每周3～7次，持續(xù)用藥1～2å¹´。由于干擾素(IFN-α)起效約在治療后1～3個(gè)月，現(xiàn)有較多學(xué)者采用Hu與Bu或小劑量阿糖胞苷與干擾素(IFN-α)。目前西方國(guó)家已將干擾素(IFN-α)列為治療CML-CP的一線藥物。常見副作用為注射后數(shù)小時(shí)發(fā)生寒戰(zhàn)、高燒、全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛，解熱鎮(zhèn)痛藥可減輕此不良反應(yÄ«ng)，但仍有少數(shù)病人不能耐受。部分病人多次用藥后發(fā)熱減輕或消失。少見的副作用有體重減輕、免疫性溶血、血小板減少或甲狀腺炎。偶有心律不齊、充血性心功能不全或精神抑郁。個(gè)別病人因產(chÇŽn)生抗干擾素(IFN-α)抗體而使藥物失效，可暫停藥間歇2～4周后再用。
3.骨髓移植及外周血干細(xì)胞移植
(1)同種異體骨髓移植(allo-BMT，ABMT)：傳統(tǒng)的化療不能延長(zhǎng)慢粒的慢性期或提高其生存率，唯有骨髓移植才有可能治愈慢粒。長(zhǎng)期觀察表明，50%～60%的慢粒慢性期患者經(jīng)ABMT后可獲得痊愈。若于加速期或急變期進(jìn)行移植治療，其成功率、預(yù)后遠(yuǎn)不如慢性期，目前主張慢粒于發(fā)病1年內(nèi)應(yīng)進(jìn)行移植治療，否則一旦病情進(jìn)入加速期則療效及預(yù)后完全不同。
行骨髓移植應(yīng)綜合考慮以下因素：
①患者的年齡及一般情況，隨著年齡的增長(zhÇŽng)，移植后GVHD及間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率增多。一般認(rèn)為年齡≤35歲最佳。
②疾病的嚴(yán)重程度及各種預(yù)后因素。
③有無HLA相配的供體。故對(duì)老年患者不主張行異體骨髓移植。
(2)自體干細(xì)胞移植同種異體骨髓移植可治愈慢粒，但受供體和患者年齡限制，僅少數(shù)患者可從中受益，而自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)不受上述2個(gè)因素的限制，更有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。研究發(fā)明，大多數(shù)慢?；颊哐汉凸撬柚泻写罅空Ｔ煅婕?xì)胞。這些正常造血細(xì)胞在體內(nèi)雖被白血病細(xì)胞的增殖優(yōu)勢(shì)所抑制，但其功能是完整的。
自體移植治療慢粒的效果優(yōu)于常規(guÄ«)化療，其5年生存率顯著高于常規(guÄ«)化療組。慢性期患者，年齡因素對(duì)患者近期療效有一定的影響。但長(zhÇŽng)期生存率比較，年齡因素?zé)o明顯的影響。為此自體移植不僅有益于年輕的慢?；颊?，大多數(shù)老年患者亦有一定療效。移植后預(yù)防性的給予干擾素α有利于正常造血的恢復(fù)。
4.擇優(yōu)方案
(1)慢粒慢性期的治療：
①羥基脲+干擾素α為常用的方案：羥基脲1.0g/次，3 次/d，口服。如果白細(xì)胞低于10×109/L，可逐漸減量或停藥。白細(xì)胞明顯增高時(shí)，可加用別 嘌醇100mg/次，3 次/d，口服，以預(yù)防由于細(xì)胞大量破壞而導(dÇŽo)致的高尿酸血癥。干擾素α300 萬U，3 次/周，皮注。用藥時(shí)間需半年以上。干擾素α300萬U，3次/周，皮注。用藥時(shí)間需半年以上。
②小劑量阿糖胞苷+干擾素α：本方案在國(guó)å…§(nèi)外專家認(rèn)為是最佳方案，既可以獲得血液學(xué)緩解，又可以獲得遺傳學(xué)緩解，即Ph染色體及bcr/abl融合基因轉(zhuÇŽn)é™°，患者生存期明顯延長(zhÇŽng)。阿糖胞苷20mg/m2，2次/d，肌注，每月用藥2～3周，需堅(jiān)持6個(gè)月以上。干擾素α 300萬U，3次/周，皮注。
(2)慢粒急變期的治療：慢粒患者一旦發(fā)生急性變，治療方案均療效不佳。如果慢粒急粒變應(yīng)首選IA方案：伊達(dá)比星(去甲氧柔紅霉素)(I)10mg，第1～3天，靜推。
阿糖胞苷(A)100mg，1次/12h，第1～7天，靜滴。
其次可選擇VAC方案：
依托泊苷(足葉乙甙;VP-16)100mg，第1～3天，第8～10天，靜推。
中劑量阿糖胞苷(A)500mg，1次/12h，靜點(diǎn)1h以上。
卡鉑(C)150mg，第1～3天，第8～10天，靜滴。
5.慢粒的幾種特殊情況的處理
(1)巨脾：慢粒合并巨脾者，一般不需作脾切除，化療藥物多數(shù)有效，慢粒緩解后脾臟即縮小。當(dāng)巨脾有明顯癥狀者又不適宜手術(shù)切除時(shí)可考慮局部放療。巨脾伴明顯血小板減少或貧血等脾亢癥狀需經(jīng)常輸血者，可考慮作脾臟切除。
(2)高黏滯血癥：慢?；颊叱尸F(xiàn)高黏滯血癥的主要原因是外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)過高(>300×109/L)。治療可采用白細(xì)胞分離術(shù)及化療。待白細(xì)胞下降后即減量或停藥。
(3)血小板增多的處理：國(guó)外文獻(xiàn)å ±(bào)道，慢?；颊咧屑s有8%的病例于診斷明確時(shí)，血小板計(jì)數(shù)>1000×109/L。慢粒合并血小板增多的治療可采用γ干擾素或血小板分離術(shù)或化療。一般不主張用32P治療，亦不宜用阿司匹林治療。慢粒若于病程晚期出現(xiàn)血小板增多，要警惕可能是急變或加速期的先兆。
(4)脾梗死：一般采用保守治療。重者及梗死反復(fù)發(fā)作者，可作脾切除。
(5)陰莖異常勃起：慢粒患者出現(xiàn)陰莖異常勃起的原因與外周血高白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)過高有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為1%～2%。治療主要是針對(duì)高白細(xì)胞及高血小板計(jì)數(shù)的治療。
6.治療展望
(1)日本學(xué)者首先提出烏比美克(Bestatin)：一種亮氨酸胺肽酶抑制劑可能通過免疫調(diào)節(jié)或通過糾正CML干細(xì)胞的黏附功能使其造血干細(xì)胞增殖分化轉(zhuǎn)為正常。他們報(bào)道23例Ph+CML慢性期全部達(dá)到HCR，其中6例達(dá)到遺傳學(xué)緩解，甚或可使bcr/abl融合基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物消失?，F(xiàn)已有國(guó)產(chǎn)制品正在臨床Ⅱ期試驗(yàn)中。
(2)Herbimycin(Benzoquinoid asamycin antibiotic)：為苯奎類環(huán)狀霉素，是酪氨酸激酶抑制劑。體外實(shí)驗(yàn)對(duì)CML及Ph(+)ALL細(xì)胞株有明顯抑制作用，對(duì)Ph陰性細(xì)胞株無效。實(shí)際是對(duì)抗酪氨酸激酶活力，不減少bcr/abl的表達(dá)。該藥尚在體外實(shí)驗(yàn)階段。
(3)氟達(dá)拉濱(Fludarabin)為治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的有效藥物：體外實(shí)驗(yàn)證明該藥能對(duì)抗bcr/abl的抑制程度性死亡作用。還有學(xué)者將此藥列在強(qiáng)化治療方案之中，但尚未見單項(xiàng)藥物治療CML的報(bào)道。
(4)基因治療中以反義寡核苷酸技術(shù)的研究最具有吸引力，已有相當(dāng)數(shù)量鼓舞人心的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果，目前還有一定的技術(shù)難關(guān)，尚未推廣應(yīng)用，但基因治療是征服腫瘤的極有希望的療法。
7.療效標(biāo)準(zhǔn)
(1)血液學(xué)標(biāo)準(zhÇ”n)：血液學(xué)完全緩解(HCR)：全部癥狀與體征消失，包括脾肋下摸不到，血象及骨髓象正常，外周血白細(xì)胞數(shù)≤10×109/L，無不成熟細(xì)胞，紅細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白及小板數(shù)正常持續(xù)4周以上。
血液學(xué)部分緩解(PHR)：
①白細(xì)胞數(shù)降至治療前50%以上或≤20×109/L(2萬/mm3)，血紅蛋白及血小板數(shù)正常，骨髓中原粒加早幼粒細(xì)胞低于10%：或②白細(xì)胞數(shù)正常但仍有幼稚細(xì)胞;或③脾較治療前縮小50%或仍可觸及。上述條件持續(xù)4周以上。
血液學(xué)進(jìn)步：白細(xì)胞數(shù)及血小板數(shù)較治療前減少50%以上，但未能達(dá)到正常血象及骨髓象。脾臟縮小<50%。
無效：療效低于血液學(xué)進(jìn)步。
(2)遺傳學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：
遺傳學(xué)完全緩解：無Ph染色體。
主要遺傳學(xué)緩解：Ph染色體<35%。
次要遺傳學(xué)緩解：Ph染色體占35%～99%。
基因緩解：血液學(xué)緩解與遺傳學(xué)完全緩解外無bcr基因重排或RT-PCR bcr/abl mRNA轉(zhuǎn)陰。
(二)預(yù)后
慢粒白血病化療后中位生存期為39～47個(gè)月。5年生存率為25%～50%，個(gè)別可生存10～20年。加速期病人存活期12～18個(gè)月，仍有部分病人經(jīng)治療后再次回到慢性期，一旦急變，則存活期僅為3～6個(gè)月，甚少超過1年。
預(yù)后不良因素：
①老年;
②巨脾;
③血中原粒細(xì)胞數(shù)過高;
④嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多;
⑤Ph染色體陰性者;
⑥骨髓纖維化明顯。慢粒患者的死亡原因?yàn)榧毙宰?、感染、出血、浸?rùn)及全身衰竭