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急性非淋巴細(xì)胞白血病

1.一般治療(見ALL)
　　2.化學(xué)治療 ANLL病例化療的完全緩解率為60%～85%，但是緩解后的治療，何種最佳，至今尚無定論。ANLL病例的最佳治療選擇是經(jīng)化療取得完全緩解后作骨髓移植。
　　(1)誘導(dǎo)緩解治療：誘導(dǎo)緩解治療的目的是使病者取得完全緩解。ANLL病例在取得緩解過程中一般要經(jīng)歷一個(gè)骨髓再生抑制期，當(dāng)然在M3亞型APL病例應(yīng)用維A酸(全反式維甲酸)作誘導(dǎo)分化治療則又作別論。目前一般均采用聯(lián)合治療方案，常用的聯(lián)合方案的組成有以下5種：
　　①柔紅霉素(DNR)與阿糖胞苷(Ara-C)的聯(lián)合方案(DA方案)：
　　柔紅霉素(D)45mg/(m2·d)，靜推，第1～3天。
　　阿糖胞苷(A)100～200mg/d，靜滴，第1～7天。
　　此方案是以阿糖胞苷應(yīng)用7天，柔紅霉素用3天，故亦稱為“7加3”方案。這一聯(lián)合方案要療程及劑量上可根據(jù)骨髓情況，外周血白細(xì)胞高低等做一些變動(dòng)，諸如改為“5加2”方案，或是“10加3”方案，劑量上有將阿糖胞苷增加至200mg/(m2·d)(或100mg/m2，每2小時(shí)1次)，但多數(shù)的報(bào)道療效均不及“7加3”的組合，變動(dòng)的方案不是療效較低，就是增加了藥物的毒性反應(yīng)。另一種聯(lián)合方案是在“7加3”的基礎(chǔ)上再加硫鳥嘌呤(6TG)，但多數(shù)的臨床報(bào)道此三藥的聯(lián)合并不能提高緩解率。在“7加3”方案的基礎(chǔ)上再加依托泊苷(VP16)，對(duì)緩解率亦無明顯影響。
　?、谌馍?jí)A與阿糖胞苷的聯(lián)合(HA方案)：
　　三尖杉?jí)A(H)2～4mg/d，靜滴，第1～7天。
　　阿糖胞苷(A)100～200mg/d，靜滴，第1～7天。
　　亦可在以上三尖杉?jí)A與阿糖胞苷聯(lián)合中加入長(zhǎng)春新堿(O)2mg靜注，第1天，以及潑尼松(強(qiáng)的松)(P)40mg/d，口服，第1～7天，組成的HOAP方案，與HA方案相比緩解率相仿。亦有在HA方案基礎(chǔ)上加硫鳥嘌呤(6TG)組成HAT方案。亦有將三尖杉?jí)A的劑量增高到4～6mg/d用藥4天，與阿糖胞苷7天治療聯(lián)合，此方案是以三尖杉?jí)A代柔紅霉素，亦是“7加3”的治療，其療效與一般劑量的HA方案類似。
　?、廴馍?jí)A、阿糖胞苷以及柔紅霉素、阿糖胞苷的序貫聯(lián)合方案，方案中均加入潑尼松(強(qiáng)的松)組成HAP-DAP方案。
　　HAP方案：三尖杉?jí)A(H)3～4mg/d，靜滴，第1～7天。
　　阿糖胞苷(A)100mg/d，靜滴，第1～7天。
　　潑尼松(強(qiáng)的松)(P)40mg/d，口服，第1～7天(8～14天休息)。
　　DAP方案：柔紅霉素(D)20～40mg/d，靜推，第15～17天。
　　阿糖胞苷(A)100mg/d，靜滴，第15～19天。
　　潑尼松(強(qiáng)的松)(P)40mg/d，口服，第15～19天。
　　(此方案治前如外周血白細(xì)胞>50×109加用羥基脲1g，3次/d，共用2天，作預(yù)處理治療)。
　　此方案的目的是集國(guó)外DA方案及國(guó)內(nèi)HA方案的優(yōu)點(diǎn)，加強(qiáng)誘導(dǎo)緩解治療的強(qiáng)度，縮短首次治療的間歇期，減少耐藥幾率，提高完全緩解率。此方案的完全緩解率為74%，僅用1個(gè)療程即達(dá)到完全緩解的有30%。
　?、芷渌幬锛胺桨福阂恍┰鳛锳NLL化療的二線藥物，現(xiàn)已被作為一線藥物應(yīng)用于首次誘導(dǎo)緩解治療，如將鬼臼霉素類藥物VP16～213，組合于DA方案中，即在DA方案中加入依托泊苷(VP16～213 )100mg/d靜滴，第1～5天。又如將米托蒽醌替代柔紅霉素與阿糖胞苷聯(lián)合，米托蒽醌劑量為12mg/(m2·d)，靜滴，第1～3天[>60歲者劑量為10mg/(m2·d)]靜滴，這些方案的療效均沒有新的突破。大劑量阿糖胞苷一般作為緩解后治療用或復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)用，少數(shù)報(bào)道用HD-阿糖胞苷(Ara-C)加柔紅霉素取得90%的CR率，無疑此方案的毒副反應(yīng)亦大，不宜用于老年患者，對(duì)此方案的療效評(píng)估有待積累更多的臨床資料。鉑類藥物(順鉑，碳鉑)近年來被應(yīng)用于ANLL的治療，單藥的療效一般，可與米托蒽醌及阿糖胞苷方案聯(lián)合，或與其他方案聯(lián)合，鉑類藥物應(yīng)用于治療白血病可能在今后會(huì)有更多的有效報(bào)道。
　?、輷駜?yōu)方案：
　　A.IA方案：伊達(dá)比星(去甲氧柔紅霉素)加阿糖胞苷(Ara-C)的聯(lián)合方案。本方案原為急非淋的二線方案。主要治療難治、復(fù)發(fā)白血病。目前認(rèn)為如果病人有經(jīng)濟(jì)條件可作為一線治療用藥，使病人在最短時(shí)間內(nèi)獲得緩解，延長(zhǎng)生存期。
　　伊達(dá)比星(去甲氧柔紅霉素)(I)10mg/m2，靜推，第1～3天。
　　阿糖胞苷(A)100mg/m2，2次/d，靜滴，第1～7天。
　　B.用維A酸(全反式維甲酸)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)，可達(dá)90%左右的完全緩解率。劑量是45mg/(m2·d)，但近期的研究結(jié)果低劑量25mg/(m2·d)亦能同樣奏效，一般用藥40天左右可取得緩解。急性早幼粒細(xì)胞白血病患者很容易發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，預(yù)后很差。維A酸(全反式維甲酸)治療白血病很少在治程中出現(xiàn)DIC，從而大大地降低了病死率，并且亦不會(huì)在用維A酸(維甲酸)誘導(dǎo)分化治療過程中出現(xiàn)外周血粒細(xì)胞缺乏，故而較少并發(fā)感染。維A酸(維甲酸)的副反應(yīng)有皮膚、口唇干燥、脫屑、口角皸裂(71.5%)、骨及關(guān)節(jié)疼痛(22.47%)、頭痛、頭暈(46.44%)、惡心、嘔吐，食欲減退(41.2%)、肝功能損害(12.35%)以及外周血白細(xì)胞增高。這些副反應(yīng)一般均較輕，多始于治療后1周，作一般對(duì)癥處理，可繼續(xù)用藥觀察，反應(yīng)重的可減量或停藥。服藥后外周血白細(xì)胞增高是一個(gè)需要關(guān)注的副反應(yīng)。高白細(xì)胞現(xiàn)象的出現(xiàn)有些病例可出現(xiàn)一些并發(fā)癥，如肺、心、腎等臟器功能衰竭，腎功能衰竭等，稱之為維甲酸相關(guān)綜合征。這類綜合征的發(fā)生率在歐美報(bào)道較多，可達(dá)1/4左右，然在中國(guó)很少見。維甲酸相關(guān)綜合征的產(chǎn)生機(jī)理可能是毛細(xì)血管通透性增加，白細(xì)胞釋放蛋白酶增多，毛細(xì)血管內(nèi)血細(xì)胞淤滯等因素。當(dāng)維A酸(維甲酸)治療后出現(xiàn)高白細(xì)胞現(xiàn)象時(shí)可酌情加用化療，如羥基脲，或三尖杉?jí)A或阿糖胞苷，嚴(yán)重的白細(xì)胞增高并出現(xiàn)癥狀者可用白細(xì)胞分離術(shù)除去過多的白細(xì)胞。對(duì)治前已見白細(xì)胞增高的APL病人可維A酸(維甲酸)與化療藥物同用，以防高白細(xì)胞現(xiàn)象的出現(xiàn)。
　　緩解后單用維A酸(維甲酸)鞏固強(qiáng)化治療易復(fù)發(fā)，故宜與其他化療聯(lián)合治療或交替維持治療。
　　此外，據(jù)報(bào)道臨床試用含砷中藥(或砷制劑)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡對(duì)M3型誘導(dǎo)完全緩解率可達(dá)65%～98%。應(yīng)用劑量為每天10mg加入5%葡萄糖液中靜脈滴注，持續(xù)28～40天，大多數(shù)患者在1個(gè)月左右達(dá)CR。治療中少數(shù)患者有肝、腎功能損害，消化道癥狀，皮疹以及手足麻木，皮膚色素沉著，顏面及下肢水腫和胸，腹水等，這些副反應(yīng)程度一般較輕，為可逆性，在停藥后能恢復(fù)。
　　(2)緩解后治療：緩解后急非淋白血病治療方法很不一致。近年來發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期治療并不能明顯延長(zhǎng)急非淋白血病患者無病生存期，因而趨向于緩解后早期強(qiáng)化治療，定期鞏固，無須長(zhǎng)期維持。鞏固強(qiáng)化治療方法有：
　?、僭T導(dǎo)方案鞏固4～6個(gè)療程。
　　②用的大劑量阿糖胞苷靜脈滴注，劑量為3～5g，1次/12h，共用6次左右為1個(gè)療程，間隔6～8周再用，共用6個(gè)療程，應(yīng)用此方案治療時(shí)補(bǔ)充水分，堿化尿液，應(yīng)用止吐劑(如昂丹司瓊、托烷司瓊，或格拉司瓊)預(yù)防劇烈嘔吐，并注意骨髓可能出現(xiàn)的抑制及神經(jīng)中毒現(xiàn)象。大劑量阿糖胞苷在老年患者中要慎用。
　?、劬徑夂笾委熞嗫刹捎门c誘導(dǎo)緩解藥物無交叉耐藥的藥物組成聯(lián)合方案，幾組方案交替應(yīng)用，常用的藥物有依托泊苷(VP16)，米托蒽醌，吖啶類藥(AMSA)及阿柔比星(阿克拉霉素)等。
　　總之，緩解后的治療在時(shí)間上宜早不宜遲，應(yīng)于誘導(dǎo)緩解后即開始作強(qiáng)化治療，在劑量上宜大不宜小，因患者已取得緩解，骨髓內(nèi)有較好的正常細(xì)胞克隆生長(zhǎng)，較大劑量的化療副反應(yīng)比誘導(dǎo)緩解時(shí)小，在藥物種類上，宜以多種藥物組成幾組方案，序貫應(yīng)用，可使耐藥幾率降低。
　　(3)難治和復(fù)發(fā)的ANLL的治療：一般認(rèn)為，難治性ANLL包括2個(gè)或2個(gè)以上誘導(dǎo)緩解治療不能達(dá)成CR的ANLL， ANLL復(fù)發(fā)可發(fā)為早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)。早期復(fù)發(fā)指首次CR后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的病例，而1年以后復(fù)發(fā)的病例屬于晚期復(fù)發(fā)。難治性和復(fù)發(fā)的ANLL的治療也分誘導(dǎo)緩解治療和緩解后治療2個(gè)部分。
　?、僬T導(dǎo)緩解治療：難治性和復(fù)發(fā)ANLL的重新誘導(dǎo)緩解治療，目前主張大劑量強(qiáng)力聯(lián)合化療和骨髓移植(包括allo-BMT和ABMT)等手段。
　　A.大劑量強(qiáng)力化療：大劑量阿糖胞苷?(Ara-C)單一或與其他在首次誘導(dǎo)緩解治療中未應(yīng)用過的藥物聯(lián)合治療仍是難治性和復(fù)發(fā)AML緩解治療的最常用方法。早期資料報(bào)道，大劑量阿糖胞苷(Ara-C)單一治療，即阿糖胞苷(Ara-C)3g/m2，2次/d，連用6天，可使50%患者達(dá)CR。以后臨床研究以大劑量阿糖胞苷(Ara-C)為基礎(chǔ)的多種聯(lián)合化療方案，結(jié)果表明，對(duì)預(yù)后差的患者，應(yīng)用大劑量阿糖胞苷(Ara-c)(3g/m2，2次/d，連用4天)+甲氨蝶呤(MTX)[12mg/(m2·d)用于第3～5天或更長(zhǎng)時(shí)間]，CR率可達(dá)53%。
　　B.骨髓移植：在首次復(fù)發(fā)的ANLL患者實(shí)施allo-BMT效果較好，而在第2次緩解后進(jìn)行則療效較差。ABMT能使40%左右的難治性和復(fù)發(fā)ANLL患者，包括一些對(duì)大劑量阿糖胞苷(Ara-C)耐藥的病例達(dá)CR，但緩解期短，復(fù)發(fā)率高。
　?、诰徑夂笾委煟旱?次緩解期通常為數(shù)月，但目前已有10%～20%患者具有較長(zhǎng)二次緩解期。有資料表明，緩解后應(yīng)用小劑量阿糖胞苷(Ara-C)10mg/m2，2次/d，皮下注射，與對(duì)照組比較，本方案可使更多病例的2次緩解期比首次緩解期長(zhǎng)。
　　(4)造血因子在ANLL中的應(yīng)用：
　?、偌浯碳ひ蜃樱悍歉袼就?粒細(xì)胞集落刺激因子;G-CSF)、莫拉司亭(粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子;GM-CSF)應(yīng)用后可使粒系細(xì)胞提早恢復(fù)，有利于減少或控制感染，但是這類CSF亦可刺激粒(或單核)系白血病細(xì)胞的增殖，因此對(duì)粒(或單核)系白血病，應(yīng)用非格司亭(G-CSF)或莫拉司亭(GM-CSF)。后白血病細(xì)胞的變化，有正負(fù)兩方面的作用，正的作用是白血病細(xì)胞受CSF刺激后進(jìn)入細(xì)胞增殖周期，有利于化療藥物殺滅白血病細(xì)胞，負(fù)的作用是當(dāng)白血病細(xì)胞增殖后，若對(duì)化療藥物不敏感則將是不利的。因此在無法了解藥物敏感性時(shí)，對(duì)粒(單核)系白血病，只宜在化療后骨髓明顯受抑制已不易找到白血病細(xì)胞，而呈粒細(xì)胞缺乏時(shí)，才應(yīng)用非格司亭(G-CSF)或莫拉司亭(GM-CSF)。通常集落刺激因子是在化療結(jié)束24～48h后應(yīng)用，劑量為150～200µg/(m2·d)，直至白細(xì)胞恢復(fù)正常。
　?、谄渌煅L(zhǎng)因子：如IL-3.IL-6和促血小板生成素(TPO)等都已進(jìn)行臨床Ⅲ期試驗(yàn)，已經(jīng)表明IL-3.IL-6和TPO均能升血小板，從而減少血小板輸注和化療中與出血相關(guān)的死亡率。尤其TPO具有更大的臨床應(yīng)用價(jià)值。IL-3尚有促進(jìn)粒細(xì)胞增殖作用，但其效果不及莫拉司亭(GM-CSF)或非格司亭(G-CSF)。
　　(5)ANLL中幾種特殊情況的治療：
　?、俟撬璧驮錾虯NLL：這類病例是指骨髓內(nèi)造血細(xì)胞成分比例的減少，只占5%～40%，多見于50歲以上老年人，往往是由骨髓增生異常綜合征或再障演變而來。骨髓細(xì)胞分類中往往原始細(xì)胞的比例不很高(40%以下)，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)不高，或偏低。這類病例的化學(xué)治療的效果很差，因此有作者主張以支持療法為主，以延長(zhǎng)其生存期。
　?、谒柰獍籽〉闹委煟褐袠猩窠?jīng)系統(tǒng)白血病的治療，前已述及。綠色瘤又稱髓母細(xì)胞瘤或粒細(xì)胞肉瘤，見于急性粒細(xì)胞白血病患者，多見于骨膜周圍及神經(jīng)周圍區(qū)域，好發(fā)于面部骨骼及脊髓，面部眼眶后骨膜綠色瘤將眼球向外推出，脊髓綠色瘤常致浸潤(rùn)部位橫斷面以下的脊髓神經(jīng)功能受損，多見的癥狀是下肢截癱，大小便滯留。有局部髓外白血病浸潤(rùn)的治療在全身治療的基礎(chǔ)上局部加放射治療。
　　3.免疫治療 目前已用于ANLL患者體內(nèi)微小殘留病灶(MRD)的免疫治療手段有：①同種淋巴細(xì)胞輸注。②阿地白介素(白細(xì)胞介素-2;IL-2)。③單克隆抗體。④Linomide。

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