小兒自身免疫性溶血性貧血

(一)發(fā)病原因 AIHA的分類有根據(jù)病因進行分類，根據(jù)抗體的種類進行分類和根據(jù)起病急緩和臨床經(jīng)過分類。
1.根據(jù)病因分類 分為特發(fā)性AIHA與繼發(fā)性AIHA兩類，小兒患者以特發(fā)性者居多，約占70%。
(1)特發(fā)性：病因不明。
(2)繼發(fā)性：常見病因有： ①感染：可由細菌、病毒、支原體或疫苗接種等引起，病原體包括傷寒、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、結(jié)核、肝炎病毒、巨細胞包涵體病毒、EB病毒、皰疹病毒、流感病毒、腺病毒、腮腺炎病毒、傳染性單核細胞增多癥、水痘、風疹及肺炎支原體(非典型肺炎) 、螺旋體屬感染(如鉤端螺旋體病)等。 ②免疫性疾?。撼Ｒ娪谙到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、特發(fā)性血血小板減少性紫癜、免疫缺陷病，無丙種球蛋白血癥、異常丙種球蛋白血癥和骨髓移植等。 ③惡性腫瘤：如白血病、淋巴瘤、霍奇金病等。 ④多種藥物：可通過半抗原藥物依賴性非特異性抗體(如青霉素類、頭孢霉素類等)或通過免疫復合物(如奎寧、奎尼丁等)或誘導真性自身抗體(如甲基多巴、左旋多巴等)而破壞紅細胞，發(fā)生溶血性貧血。藥物誘發(fā)的AIHA主要有3種類型： A.青霉素型：亦稱藥物吸附型。藥物吸附于紅細胞表面形成新的抗原，免疫系統(tǒng)制造抗體，通常是IgG與之結(jié)合而發(fā)生溶血。青霉素、先鋒霉素、四環(huán)素等所引起的AIHA均屬這一類型。 B.甲基多巴型(methyldopa type)：α-甲基多巴引起的AIHA屬自身免疫性，60%見于HIA_B7。 C.免疫復合物型：這是由于IgM與藥物反應，激活了補體系統(tǒng)，C3b沉積于紅細胞表面，進而導致巨噬細胞對帶有C3b的紅細胞發(fā)生攻擊和吞噬。少數(shù)IgG抗體也可為冷凝型，類似于IgM，見于陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿。這種抗體與紅細胞膜上的血型P抗原結(jié)合，通過激活補體而發(fā)生溶血性貧血。
2.根據(jù)抗體性質(zhì)分類 分為溫抗體型和冷抗體型兩類。溫抗體型在37℃時作用最強，又分為溫性不完全抗體和溫性溶血素。溫性不完全抗體是一種不完全抗體，為IgG型;溫性溶血素為IgM型。冷抗體型于4℃時作用最強，是一種完全抗體，它又可分為冷凝集素和冷溶血素。前者是IgM型，能引起冷凝集素綜合征;后者是IgG型，能引起陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿。兩類又各有混合型。
3.根據(jù)起病急緩和臨床經(jīng)過分類 分為急性型、亞急性型和慢性型三種類型，急性型和亞急性型多見于嬰幼兒，慢性型多見于兒童和青少年。
(二)發(fā)病機制
1.紅細胞自身抗體的產(chǎn)生機制 抗紅細胞自身抗體的產(chǎn)生機制尚未完全清楚。主要有以下幾種觀點：
(1)紅細胞抗原性發(fā)生改變：正常機體對自身紅細胞不產(chǎn)生抗體。病毒感染或某些化學物質(zhì)與紅細胞膜結(jié)合后，使紅細胞的抗原性發(fā)生改變，從而產(chǎn)生自身抗體。
(2)免疫系統(tǒng)異常：由于某些因素的影響(如免疫缺陷、惡性腫瘤、胸腺疾病、遺傳基因突變等)，引起機體免疫監(jiān)視功能紊亂，使體內(nèi)免疫活性細胞喪失對自身紅細胞的識別能力，從而產(chǎn)生自身抗體。由于抑制性T細胞減少和功能障礙，使抑制性(或抑制-誘導)T細胞失衡，相應的B細胞反應過強，從而導致自身免疫。另外，由于B細胞內(nèi)在異常或T細胞產(chǎn)生過多的刺激B細胞的淋巴因子(如白細胞介素-6)，導致自身反應性B細胞發(fā)生抗原非依賴性多克隆激活，這與自身免疫反應也可能有一定關(guān)系。
2.溶血機制
(1)紅細胞的免疫清除：在體內(nèi)，自身紅細胞首先被自身抗體調(diào)理化，然后調(diào)理的紅細胞在血循環(huán)內(nèi)直接被破壞(血管內(nèi)溶血)和(或)被組織中巨噬細胞清除(血管外溶血)。調(diào)理的紅細胞被主要位于脾內(nèi)、少部分位于肝內(nèi)的巨噬細胞識別并清除。巨噬細胞則通過特異性IgG(特別是IgG1和IgG3)Fc段受體和C3b受體與包被有IgG和(或)C3的紅細胞相互作用。至少要有兩個IgG分子結(jié)合到紅細胞表面，才能引發(fā)C3b在紅細胞膜的沉積過程。IgG亞類不僅在巨噬細胞Fc受體與調(diào)理的紅細胞結(jié)合當中起重要作用(IgG3>IgG1)，而且也是補體活化所必需的。IgG亞類激活補體的作用強弱依次為：IgG1>IgG3>IgG2>IgG4。紅細胞膜上IgG和C3b同時存在可以加速紅細胞的免疫清除。與紅細胞結(jié)合的IgG的多少也可影響溶血的速度。在有些情況下，每個紅細胞上IgG分子數(shù)小于200個時仍足以引起溶血。另外，脾臟環(huán)境在免疫清除當中也有其特殊作用。在脾內(nèi)緩慢的血循環(huán)中，脾竇內(nèi)相對低的血漿IgG濃度可以減弱血漿IgG和包被IgG的紅細胞與Fc受體競爭性的結(jié)合，因而有利于巨噬細胞與調(diào)理的紅細胞相互作用，并有效地將其捕獲。
(2)紅細胞的損傷：巨噬細胞不僅可以直接消化調(diào)理的紅細胞，而且其表面的具有蛋白裂解活性的酶類還可以將部分紅細胞膜消化掉，從而產(chǎn)生球形細胞，在緩慢通過脾竇微循環(huán)時易于破裂。這是IgG包被的紅細胞(有或無C3b)發(fā)生血管外溶血的主要機制。另外，由于補體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)(C3b失活因子和β1H球蛋白)可將C3b降解為C3d，從而使調(diào)理的紅細胞表面的補體活化過程發(fā)生阻滯，紅細胞抗體得以自發(fā)釋放，包被有C3d的紅細胞得以存活，所以血管內(nèi)溶血比較少見。
(3)補體參與紅細胞溶解作用：與紅細胞抗原結(jié)合后的自身抗體和補體，通過傳統(tǒng)補體激活途徑C1a，使被激活后產(chǎn)生的補體(C3b、C5b等)插入紅細胞膜內(nèi)，使紅細胞膜產(chǎn)生內(nèi)外相通的水溶性道，造成電解質(zhì)的逆流和水分滲入而致紅細胞腫脹溶解。
(4)紅細胞的弱凝集作用：與自身抗體和補體結(jié)合的紅細胞，由于表面互相排斥的陰電荷減少，而引起紅細胞之間的弱凝集，凝集的紅細胞在血循環(huán)中互相沖擊，使紅細胞變形和破裂，變?yōu)榍蛐蔚募t細胞在脾臟中更易被破壞，從而引起溶血。綜上所述，巨噬細胞介導的溶血機制是導致AIHA紅細胞損傷的重要機制，但是細胞毒淋巴細胞(NK細胞)的作用也不能排除，網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞的功能也與紅細胞的免疫清除程度有關(guān)，這可解釋病毒或細菌感染何以使病情加重。由溫抗體型所致的溶血主要為血管外溶血,當有補體參與時，也可發(fā)生血管內(nèi)溶血。冷抗體型免疫性溶血性貧血可分為冷凝集素綜合征(cold hemagglutinin syndrome)或冷凝集病和陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿;前者由病兒自身冷凝集素IgM引起，少數(shù)可由IgG或IgA引起;后者為IgG型冷抗體。這些抗體在寒冷和補體參與下與自身紅細胞發(fā)生凝集，主要在肝內(nèi)破壞清除或發(fā)生血管內(nèi)溶血。冷抗體型常繼發(fā)于各種感染，可能由各種病原微生物和人類紅細胞表面抗原相類似引起，所謂交叉抗原性(cross antigenicity);也有人認為病原微生物代謝產(chǎn)物在體內(nèi)與紅細胞膜的蛋白質(zhì)結(jié)合，使蛋白變性，成為一種新的抗原，因而刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生自身抗體。冷凝集素?。篒gM冷凝集素在適宜的低溫條件和補體的參與下，能與自身紅細胞發(fā)生凝集而引起血管內(nèi)溶血。冷凝集素的熱幅度(紅細胞發(fā)生凝集所需最低溫度)與凝集素的效價有關(guān)。各病例冷凝集素熱幅度不盡相同，臨床表現(xiàn)也有所不同。冷溶血素溶血。在低溫(16℃以下)時，此抗體與自身紅細胞膜上的P血型抗原結(jié)合，復溫時補體傳統(tǒng)途徑被激活，生成的C3b附著在紅細胞膜上，多聚C9膜攻擊復合體直接導致紅細胞膜損傷，離子滲漏，特別是鉀離子喪失、鈉離子進入紅細胞內(nèi)，最后紅細胞腫脹而溶血。 AIHA還可與免疫系統(tǒng)增生性疾病并發(fā)，如淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤等。此外，在膠原血管疾病中也常有AIHA發(fā)生。