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宮頸浸潤(rùn)癌

宮頸浸潤(rùn)癌

(一)發(fā)病原因
有關(guān)宮頸癌的流行因素國內(nèi)外已進(jìn)行了大量研究,如婚產(chǎn)因素、宮頸糜爛、包皮垢等。近年來則集中于性行為、性傳播疾病以及病毒病因的研究。其病因包括:
1.性行為 初次性交年齡過早、多個(gè)性伴侶及男性伴侶的性行為,都被認(rèn)為和宮頸癌的發(fā)生相關(guān)。認(rèn)為這與青春期宮頸處于扁平上皮化生時(shí)期,對(duì)致癌物較為敏感有關(guān)。
50多年前人們就發(fā)現(xiàn)在修女中宮頸癌極罕見。繼之許多研究指出婚產(chÇŽn)情況及性混亂,如初次性交過早、多個(gè)性伴侶和宮頸癌密切相關(guān)。20世紀(jì)70年代有報(bào)道宮頸癌的死亡率和淋病的發(fā)病率之間有關(guān),因而認(rèn)為宮頸癌大多是由性傳播疾病感染所引起的。在這些性因素中和宮頸癌關(guān)系最恒定的是性伴侶數(shù),表中列舉的是病例對(duì)照研究結(jié)æžœ。研究結(jié)果指出宮頸癌婦女較對(duì)照組婦女有更多的性伴侶,且患病的危險(xiÇŽn)性直接與性伴侶數(shù)成正比。有≥10個(gè)性伴侶者較≤1個(gè)性伴侶者的相對(duì)危險(xiÇŽn)性高3倍以上。事實(shí)說明多個(gè)性伴侶與CIN及宮頸癌均有明顯的相關(guān)性,但與前者的相關(guān)性更明顯。Slattery曾在一項(xiàng)研究中推算,性伴侶數(shù)≥10個(gè)者在宮頸癌新病例中占36%。當(dāng)性伴侶數(shù)≥6個(gè)且初次性交年齡在15歲以前時(shí),則患宮頸癌的危險(xiÇŽn)性上升5~10倍以上。
流行病學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)初次性交年齡為16歲者,其相對(duì)危險(xiÇŽn)性為20歲以上的兩倍。有學(xué)者指出初婚年齡在18歲以下者,比25歲以上者的患病率高13.3倍。Biswas(1997)å ±(bào)道初次性交年齡在12歲以下和≥18歲者相比,OR值為3.5,且與宮頸癌的關(guān)系不依賴其他因素而獨(dú)立存在。
性關(guān)系的特征可能也影響宮頸癌的危險(xiÇŽn)性。一些學(xué)者對(duì)不同年齡階段的性伴侶數(shù)也進(jìn)行了分析。Brinton(1987)及Herrero(1990)未發(fā)現(xiàn)20歲前的性伴侶數(shù)比終生性伴侶具有更多的意義,但Peter(1986)發(fā)現(xiàn)終生性伴侶的作用可全部歸于20歲前多個(gè)性伴侶的作用,他還發(fā)現(xiàn)月經(jÄ«ng)初潮及初次性交間隔時(shí)間短可提高危險(xiÇŽn)性,較初次性交過早的單獨(dú)作用還強(qiáng),但后人未能證實(shí)。穩(wÄ›n)定的性伴侶(時(shí)é–“≥3個(gè)月),較不穩(wÄ›n)定的性伴侶對(duì)宮頸癌危險(xiÇŽn)的相關(guān)性更大(Brinton,1987;Herrero,1990)。這個(gè)現(xiàn)象提示,可能需要更長(zhÇŽng)期地、重復(fù)地接觸攜帶性傳播疾病的性伴侶,其危險(xiÇŽn)性才增加。Herrero(1990)發(fā)現(xiàn)進(jìn)行肛門性交者患宮頸癌的危險(xiÇŽn)性亦增加,此種相關(guān)性是真實(shí)的還是僅僅反映了雙方性行為的其他方面,還是與性衛(wèi)生有關(guān)還不清楚。
2.人乳頭瘤病毒感染 人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染是宮頸癌的主要危險(xiǎn)因素。流行病學(xué)調(diào)查及臨床資料分析顯示,在目前發(fā)現(xiàn)的80余種HPV型別中約有30余型與性生殖道病變有關(guān)。
根據(jù)HPV致病力的大小及不同CIN和宮頸癌組織中HPV感染的分布情況,HPV分為高危型和低危型兩大類。低危型多導(dǎo)致低度宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN I)及扁平疣類病變,主要有HPV 6,11,30,39,42,43及44。高危型主要導(dǎo)致CINⅡ~Ⅲ及宮頸癌的發(fā)生,主要有HPV 16,18,31,33,35,45,、52,56等。表3中所示與正常宮頸及CIN相比,宮頸浸潤(rùn)癌中HPV 16及18型的陽性率最高,CIN次之。而HPV 6/11型則多見于CIN中。HPV 16、18型在CINⅡ、Ⅲ級(jí)中較常見,而HPV 6,11型則在CIN Ⅰ級(jí)中多見。HPV各亞型在宮頸浸潤(rùn)癌中的分布如表4,以16型最多見,其次為18型,45,31,33型占2%~5%。另有研究指出,宮頸腺癌中以HPV 18型最常見,而與鱗癌關(guān)系最大的是HPV 16型。
生殖道HPV感染主要通過性傳播,在性行為活躍的年輕女性中最常見,感染高峰年齡范圍為18~30歲。作為一種常見的性傳播疾病,HPV感染多為短暫性。大多數(shù)研究報(bào)道宮頸HPV感染的自然清除時(shí)間在7~12個(gè)月左右,只有少部分為持續(xù)感染。許多研究顯示,持續(xù)性高危型HPV感染是發(fā)生宮頸病變的必要條件。有報(bào)道稱,高危型HPV的持續(xù)性感染者患CIN Ⅲ的風(fēng)險(xiǎn)增加100~300倍,而高危型HPV陰性者在隨后的2年內(nèi)發(fā)生HGSIL(包括CINⅡ和CINⅢ)的可能性很小,隨診中細(xì)胞學(xué)結(jié)果也由輕度或交界性異常轉(zhuǎn)歸為正常。
Dalstein等(2003)報(bào)道了一項(xiàng)對(duì)781名宮頸細(xì)胞學(xué)為正常/ASCUS/LSIL的婦女的前瞻性研究。作者對(duì)這781名婦女應(yīng)用第二代雜交捕獲法(HCⅡ)進(jìn)行了高危型HPV (HR-IPV)檢測(cè),然后每6個(gè)月隨訪1次,平均隨訪22個(gè)月。結(jié)果顯示高危型HPV陽性患者平均感染時(shí)間為7.5個(gè)月(3~42個(gè)月),大于50%的感染者在7.5個(gè)月內(nèi)清除。與高危型HPV陰性者相比,HPV短暫感染和持續(xù)感染者發(fā)生宮頸細(xì)胞學(xué)ASCUS和SlL的可能性大,其相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)分別為2.38和9.13,所有進(jìn)展到CIN2/3以上的患者都是高危型HPV持續(xù)感染者。同時(shí)作者發(fā)現(xiàn),與高危型HPV陰性者相比,高危型HPV低度到中度病毒負(fù)荷者和高度病毒負(fù)荷者更易發(fā)生宮頸細(xì)胞學(xué)異常,其相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)分別為1.65和8.66。
Schlecht等(2001)年報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性HPV持續(xù)性感染的研究結(jié)果。該研究自1993~2000年對(duì)1611名婦女進(jìn)行了HPV和宮頸細(xì)胞學(xué)檢查,第1年每4個(gè)月1次,隨后每年2次,將初始連續(xù)兩次HPV-DNA陽性定義為持續(xù)感染。結(jié)果顯示與HPV陰性的患者相比,HPV16或18型持續(xù)感染患者發(fā)生SIL的相對(duì)危險(xiǎn)度為8.68(95% CI,5.9~17.6);和高危型HPV陰性者相比,任何高危型HPV持續(xù)感染發(fā)生SIL的相對(duì)危險(xiǎn)度為10.17,而發(fā)生HSIL的相對(duì)危險(xiǎn)度為11.6。
近30年生殖道HPV感染的發(fā)病率明顯升高,在1950~1978年間美國Rockester地區(qū)HPV感染的發(fā)病率上升了8倍,1978年為106/10萬(Chuang,1984)。1966~1984年間在美國因濕疣而就診者上升了4.5倍。
我國6省市不同地區(qū)的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn),用核酸雜交法檢測(cè)宮頸癌組織中HPV 16型DNA的陽性率為36%~64%。高發(fā)區(qū)山西省為64%,低發(fā)區(qū)四川省為36%。兩地間HPV 16的檢出率有明顯差異(章文華,1987)。司靜懿等(1992)對(duì)宮頸癌高發(fā)區(qū)新疆、華北,中發(fā)區(qū)湖北、黑龍江,低發(fā)區(qū)貴州的調(diào)查結(jié)果顯示,宮頸癌中HPV 16型陽性率平均為60.4%,且各地宮頸癌中HPV16陽性率差異明顯,并與各地宮頸癌的死亡率水平一致。如新疆高達(dá)77%(死亡率為15.78/10萬),而貴州則為45%(死亡率為4.92/10萬)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)新疆農(nóng)村宮頸癌HPV 16陽性率為88%,明顯高于城市(66%)。
在幾組病例-對(duì)照研究中,均顯示HPV感染和CIN及宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)。在拉丁美洲四個(gè)國家進(jìn)行的一組大的病例-對(duì)照研究,包括759例宮頸浸潤(rùn)癌及1467例對(duì)照,用FISH法對(duì)HPV 6/11、16/18進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果說明HPV 16/18和宮頸癌間有明顯的相關(guān)性。當(dāng)HPV 6/11及HPV 16/18均呈陽性時(shí)其相對(duì)危險(xiǎn)性最高,另外還觀察到性行為及HPV感染的作用均不依賴其他因素而獨(dú)立存在(Reeves,1989)。
美國的兩組病例-對(duì)照研究(Manos,1991;Morrison,1991)也都說明,HPV感染與CINⅠ~Ⅲ級(jí)均有很強(qiáng)的相關(guān)性。當(dāng)多種型別的HPV感染同時(shí)存在時(shí)則危險(xiǎn)性更高,在調(diào)整了HPV感染因素后,兩組中的初次性交過早、多個(gè)性伴侶、口服避孕藥及吸煙等因素的相關(guān)性消失或明顯下降。Eileen 2003年綜述文獻(xiàn)認(rèn)為,生殖道HPV感染中存在不同類型的HPV多重感染,多重感染率可以達(dá)39%,并且多重感染與病變的嚴(yán)重程度相關(guān)。在大約11.8%的細(xì)胞學(xué)為正常或意義不明的不典型鱗狀細(xì)胞(ASCUS)的女性和35.4%輕到中度不典型增生的女性中,可以見到多重感染,并且其中至少有1種為高危型HPV。
Schellekens等在74例宮頸癌樣本中檢測(cè)12種HPV-DNA,HPV感染率為96%,14.1%為2~3種HPV感染,其中至少有1種為高危型HPV,同時(shí)發(fā)現(xiàn)多重感染在腺鱗癌中較在鱗癌和腺癌中明顯多見(P=0.014)。
Morrison(1991)還指出根據(jù)雜交信號(hào)的強(qiáng)度推測(cè)病毒負(fù)荷增加時(shí)危險(xiǎn)性也增加,二者間呈具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的劑量效應(yīng)關(guān)系。Munonz等(1992)近年在哥倫比亞及西班牙的病例-對(duì)照研究中用三種不同的雜交法檢測(cè)HPV-DNA,在兩國中均顯示HPV與宮頸癌間有很強(qiáng)的相關(guān)性,并觀察到病毒負(fù)荷增加時(shí)宮頸癌的危險(xiǎn)性亦上升。Josefssonzai等2000年報(bào)道了對(duì)478例宮頸原位癌和608例正常對(duì)照應(yīng)用PCR技術(shù)進(jìn)行HPV 16病毒負(fù)荷測(cè)定的結(jié)果。他們根據(jù)病毒負(fù)荷由低到高將患者分為五組,與HPV 16陰性者相比,發(fā)生宮頸原位癌的OR值從病毒負(fù)荷低水平組到高水平組逐漸上升,分別為2.0,4.4,8.1,18.7,68.8。Ho等在1999年對(duì)100名女性進(jìn)行隨訪,前3個(gè)月每6周隨訪1次,之后每3個(gè)月隨訪1次,共15個(gè)月,將連續(xù)兩次HPV陽性定義為持續(xù)感染。HPV持續(xù)性感染與SIL的持續(xù)存在相關(guān),其OR值為3.91(95%CI,1.58~9.65),而持續(xù)性高病毒負(fù)荷的OR為4.97(95%CI,1.45~17.02)。在調(diào)整了HPV因素后,口服避孕藥、初次性交過早及教育水平低下仍與宮頸癌密切相關(guān)。
隊(duì)列研究是確定HPV和宮頸癌自然關(guān)系的理想方法。Campion(1986)對(duì)100例CIN婦女長(zhǎng)期觀察2年,每間隔8個(gè)月用FISH法檢測(cè)HPV-DNA,結(jié)果HPV 16/18陽性者56%發(fā)展為CIN Ⅲ,而HPV 6陽性者僅為20%。Schneider(1987)也有相似的報(bào)告,有趣的是3例宮頸CINⅠ~Ⅱ伴HPV 16/18感染者,在其性伴侶去除了伴有HPV 16型感染之后,她們的病變也消失了。芬蘭對(duì)530例宮頸HPV陽性婦女平均隨訪60個(gè)月,以細(xì)胞異型性HPV型別作為病情惡化的觀察指標(biāo),其結(jié)果說明HPV16型較其他型別更易誘導(dǎo)CIN的惡化(HPV 16型有45%惡化,HPV 18型為27%,HPV 6/11各為0及13%)(Syranen,1990)。Murthy(1990)的研究結(jié)果指出63例由CIN進(jìn)展為CIS的婦女,在診斷為CIS的活檢標(biāo)本中HPV 16/18陽性率為68.3%,而在44例無進(jìn)展的CIN婦女中,在隨訪結(jié)束時(shí)HPV 16/18陽性率為27.3%,OR為5.9,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所腫瘤醫(yī)院在宮頸癌高發(fā)區(qū)山西省襄垣縣的調(diào)查研究顯示,生殖道感染高危型HPV是當(dāng)?shù)貗D女宮頸癌和宮頸上皮內(nèi)瘤變的主要危險(xiǎn)因素。通過對(duì)年齡為35~45歲1997例已婚婦女的調(diào)查研究,其中宮頸癌12例,CIN Ⅲ 31例,CINⅡ43例,CINⅠ127例。宮頸浸潤(rùn)癌和CIN Ⅲ HPV的感染率均為100%(12/12,31/31),CINⅡ?yàn)?5.3%(41/43),CINⅠ為61.4%(78/127),正常人群為14.2%(253/1784)。Bosch和Manos等通過收集來自22個(gè)國家的1008份宮頸癌活檢標(biāo)本進(jìn)行PCR檢測(cè),發(fā)現(xiàn)93%的腫瘤中可以檢測(cè)到HPV-DNA,而且各國之間無顯著差異(Bosch FX,1995)。新近Manos等(Walboomers JM,1999)又重新分析了該研究中HPV陰性的病例,結(jié)合先前的數(shù)據(jù),排除樣本量不足的因素,發(fā)現(xiàn)在世界范圍內(nèi)宮頸癌的HPV檢出率達(dá)99.7%。
綜上所述,HPV與宮頸癌的病因關(guān)系可概括如下:①上述幾組研究說明二者的相關(guān)性是強(qiáng)的,且為一致的;②其相關(guān)性主要表現(xiàn)在與少數(shù)特殊型別的病毒,即高危型病毒。
3.月經(jÄ«ng)及分娩因素 有關(guān)初潮年齡、絕經(jÄ«ng)年齡及衛(wèi)生因素與宮頸癌的關(guān)系很少報(bào)道,Zhangç­‰(1989)指出在中國農(nóng)村(靖安縣)è¡›(wèi)生不良(不洗外陰等)以及月經(jÄ«ng)經(jÄ«ng)期延長(zhÇŽng)的婦女,宮頸癌的危險(xiÇŽn)明顯升高;另一組調(diào)查亦發(fā)現(xiàn)經(jÄ«ng)期、產(chÇŽn)褥期衛(wèi)生不良,在病例組及對(duì)照組間的RR為2.27(廖彩森,1986),有顯著的統(tÇ’ng)計(jì)å­¸(xué)意義。此外,越來越多的事實(shí)說明多產(chÇŽn)和宮頸癌密切相關(guān)。我國許多省市報(bào)道分娩1~3次患病率最低(110.38/10萬),4~6次漸高(192.36/10萬),7次以上明顯增高(377.52/10萬)(楊大望,1985)。Brinton(1989)在拉丁美洲的調(diào)查,在調(diào)整了社會(huì)經(jÄ«ng)æ¿Ÿ(jì)因素及性因素后發(fā)現(xiàn),在宮頸浸潤(rùn)癌中分娩≥12胎的比分娩0~1胎者的危險(xiÇŽn)性高4倍。Wang(1996)å ±(bào)道,我國臺(tái)灣地區(qÅ«)1991~1994年資料顯示,陰道分娩≥4次者較≤1者的患病危險(xiÇŽn)性增加2倍。此相關(guān)性可能為分娩對(duì)宮頸的創(chuàng)傷及妊娠時(shí)å…§(nèi)分泌及營(yíng)養(yÇŽng)的作用。此外還發(fā)現(xiàn)妊娠婦女HPV的檢出率很高,很可能是妊娠期免疫功能低下促使病毒的活性增高所致。
4.男性性行為及有關(guān)因素 一些研究說明男性性行為與宮頸癌關(guān)系密切。一些學(xué)者對(duì)比了宮頸癌及健康婦女配偶的性行為及其他行為方面的特點(diǎn),以研究男性在宮頸癌發(fā)病中的作用。所有這些研究均得出了一致的結(jié)論:即宮頸癌配偶的性伴侶數(shù)遠(yuǎn)較對(duì)照組配偶的性伴侶數(shù)為多。研究還指出宮頸癌患者的配偶大多有各種性病史,包括生殖器疣、淋病、生殖器皰疹,而配偶經(jīng)常用避孕套的婦女則宮頸癌危險(xiǎn)性低。對(duì)靖安縣415例宮頸癌的隊(duì)列研究結(jié)果表明,隨著初次性交年齡的提前、本人及丈夫婚外性伴侶的增加,宮頸癌的相對(duì)危險(xiǎn)性亦上升,丈夫有兩個(gè)婚外性伴侶者,其妻子宮頸癌的相對(duì)危險(xiǎn)性上升5倍,306對(duì)配對(duì)調(diào)查(廖彩森,1986)也說明本人及配偶性混亂不論在配對(duì)調(diào)查中或高、低發(fā)區(qū)正常人群的對(duì)比調(diào)查中,病例組均高于對(duì)照組,高發(fā)區(qū)高于低發(fā)區(qū)。
一些學(xué)者又進(jìn)一步研究了宮頸癌的危險(xiǎn)度和配偶性行為類型的關(guān)系。在歐洲、泰國及我國臺(tái)灣地區(qū)的一些研究者發(fā)現(xiàn),宮頸癌的高度危險(xiǎn)性和其配偶嫖娼的次數(shù)有關(guān)(Buckley,1981;Kjaer,1991;Wang,1996)。Reeves及Quiroz(1987)報(bào)道,在拉丁美洲男性配偶嫖娼可以影響性病的流行,因此在高發(fā)區(qū)更重要的是調(diào)查上述性行為的情況,最具說服力的證據(jù)是一夫一妻制的婦女患宮頸癌的危險(xiǎn)性和她丈夫的性伴侶數(shù)直接相關(guān)(Buckley,1981)。Skegg(1982)認(rèn)為傳統(tǒng)上婚前保持貞操的婦女(印尼穆斯林)宮頸癌的發(fā)病率很高,這是因?yàn)槠湔煞蜴捂蕉鴮⒅掳┮蜃觽鹘o了這些婦女所致。男性生殖器HPV感染與其配偶患宮頸癌的危險(xiǎn)亦密切相關(guān)。Barrasso等(1987)用陰道鏡檢查了294例患宮頸扁平濕疣及186例宮頸上皮內(nèi)瘤變患者的男性伴侶480例,其中64%的男性生殖器有尖銳濕疣及丘疹。宮頸上皮內(nèi)瘤變患者的性伴侶中32.8%(61例)亦同時(shí)有陰莖上皮內(nèi)瘤變,而扁平疣患者的性伴侶中則僅有1.4%(4例)。60例陰莖丘疹患者中60%(36例)檢測(cè)出HPV-DNA序列,幾乎全部陰莖上皮內(nèi)瘤變中均發(fā)現(xiàn)HPV 16及33型,而HPV6,11及42型則只存在于濕疣中。上述事實(shí)亦支持宮頸癌及其癌前病變和其男性性伴HPV感染相關(guān)的看法。
男性陰莖癌對(duì)其配偶患宮頸癌的影響亦有不少報(bào)道。在中國20世紀(jì)70年代死亡回顧調(diào)查中發(fā)現(xiàn),兩種癌癥在地理分布上的一致性在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有非常顯著的意義(P<0.01,李冰,1987)。Creham(1979)及Smith(1980)報(bào)道陰莖癌患者的妻子較其他婦女患宮頸癌的危險(xiǎn)性高3~6倍,其次前妻患宮頸癌的男性,其現(xiàn)在妻子患宮頸癌的危險(xiǎn)性較對(duì)照組婦女高2倍。
男性包皮環(huán)切術(shù)與宮頸癌的關(guān)系尚無明確結(jié)論,有的學(xué)者統(tǒng)計(jì),包皮環(huán)切者的妻子患宮頸癌的相對(duì)危險(xiǎn)性極低(RR 0.3)。
5.吸煙 吸煙可能是宮頸癌的發(fā)病因素之一。不同的流行病學(xué)調(diào)查均顯示,吸煙者中浸潤(rùn)前癌及浸潤(rùn)癌的危險(xiǎn)性均增加。在控制了其他各種因素后,發(fā)現(xiàn)吸煙的影響仍然存在。大多數(shù)研究中吸煙者宮頸癌的危險(xiǎn)性增加2倍,高?;颊叨酁殚L(zhǎng)期大量吸煙者,并提示有可能產(chǎn)生晚期效應(yīng)。認(rèn)為吸煙的效應(yīng)只表現(xiàn)在鱗癌患者,而與腺癌或腺鱗癌無關(guān)。在對(duì)吸煙者宮頸黏液的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn),吸煙引起的尼古丁及可鐵寧(cotinine)含量很高。有研究表明吸煙年限、每天吸煙量及初始吸煙年齡均與宮頸癌相關(guān)。雖然應(yīng)考慮到吸煙對(duì)機(jī)體免疫的抑制作用,但也應(yīng)考慮到其生物作用,尤其是吸煙加強(qiáng)了感染因素包括HPV的效應(yīng),ZurHausen(1982)認(rèn)為吸煙對(duì)HPV的促癌作用需進(jìn)一步研究。
6.避孕方法 口服避孕藥和宮頸癌危險(xiǎn)度的關(guān)系受多種因素的影響,尤其是性行為的影響。大多數(shù)研究在考慮到有關(guān)因素作用后,證明其危險(xiǎn)性仍然增加??诜茉兴?ge;8年者,危險(xiǎn)性增加2倍。一些研究指出口服避孕藥者發(fā)生腺癌的危險(xiǎn)性較高,這與描述性調(diào)查中顯示在年輕婦女中腺癌發(fā)病率增加是一致的。應(yīng)用屏障避孕法(子宮帽、避孕套)者宮頸癌的危險(xiǎn)性很低,推測(cè)很可能是由于減少了接觸感染的機(jī)會(huì),子宮帽的保護(hù)作用可能部分是由于同時(shí)應(yīng)用了具有抗病毒作用的精子殺滅劑。
7.皰疹病毒Ⅱ型(HSV-Ⅱ)及其他 HSV-Ⅱ是最早被認(rèn)為在宮頸癌病因中起重要作用的一種病毒。國內(nèi)一些單位采用多種方法進(jìn)行了HSV-Ⅱ與宮頸癌的血清流行病學(xué)調(diào)查,發(fā)現(xiàn)宮頸癌患者中HSV-Ⅱ抗體陽性率高達(dá)80%以上,而對(duì)照組則僅為14.14%~57.14%,其抗原陽性率也遠(yuǎn)較正常對(duì)照及慢性宮頸炎者為高。應(yīng)用核酸原位雜交及HSV-ⅡDNA探針檢測(cè),亦發(fā)現(xiàn)宮頸癌組織中HSV-ⅡDNA相關(guān)序列遠(yuǎn)較正常宮頸組織為高。此外,湖北、湖南、江西、北京等地均從宮頸癌患者宮頸刮取物中分離出HSV-Ⅱ病毒顆粒,經(jīng)鑒定大多為HSV-Ⅱ型。有學(xué)者將分離的病毒株進(jìn)行細(xì)胞轉(zhuǎn)化及小鼠誘發(fā)宮頸癌的研究,均獲陽性結(jié)果。以PAP法進(jìn)行城市及山區(qū)(高發(fā)區(qū))人群及宮頸癌患者宮頸脫落細(xì)胞HSV-Ⅱ抗原及血清學(xué)檢測(cè),證明山區(qū)HSV-Ⅱ感染率高,且山區(qū)宮頸癌及癌前病變的HSV-Ⅱ抗原陽性率較當(dāng)?shù)卣H烁撸f明宮頸癌在HSV-Ⅱ流行地區(qū)的發(fā)病率高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)HSV-Ⅱ的抗體滴度在高發(fā)區(qū)明顯高于城市,同時(shí)男性血清HSV-Ⅱ抗體滴度的幾何均值兩地亦有明顯差異。有研究發(fā)現(xiàn),血清HSV-Ⅱ抗體水平和宮頸癌的死亡率明顯相關(guān)。
國外一些研究也觀察到HSV-Ⅱ抗體陽性的婦女中,CIN、CIS及浸潤(rùn)癌均較正常婦女為高,且HSV-Ⅱ與宮頸浸潤(rùn)癌的相關(guān)性較CIN為強(qiáng)。美國的兩組研究(Graham,1982;Thomas,1978)在調(diào)整了其他混雜因素影響后,仍然顯示出HSV-Ⅱ抗體陽性者患CIS及浸潤(rùn)癌的危險(xiǎn)性均增高。另一項(xiàng)對(duì)2.3萬婦女的病例-對(duì)照研究顯示,在HSV-Ⅱ抗體陽性的婦女中宮頸癌的危險(xiǎn)性上升2倍(Choi,1977),但Vonka(1984)及Adam(1985)的兩組相似的研究則未能證明其相關(guān)性。Armstrong(1986)觀察到HSV-Ⅱ感染與性傳播疾病門診的年輕婦女的CIN呈短暫正相關(guān),但用細(xì)胞學(xué)方法檢查則未證實(shí)其相關(guān)性,在丹麥及格陵蘭婦女中,隨機(jī)取樣的調(diào)研結(jié)果顯示格陵蘭(宮頸癌發(fā)病率較丹麥高6倍)婦女中HSV-Ⅱ抗體的陽性率較丹麥高。
綜上所述,雖然HSV-Ⅱ與宮頸癌的病因聯(lián)系不能肯定,但亦不能排除,尤其是可能與HPV之間的相互作用。Hildesheim等(1991年)發(fā)現(xiàn)HSV-Ⅱ與HPV有協(xié)同作用。與此兩種病毒均陰性者比較,HSV-Ⅱ陽性者的RR為1.2,HPV 16/18陽性者的RR為4.3,而當(dāng)HSV-Ⅱ及HPV 16/18均陽性時(shí)則RR為8.8。孟祥金等(1989)分別用DNA雜交法及PAP法,對(duì)50例慢性宮頸炎、CIN及宮頸癌的HPV-DNA及HSV-Ⅱ抗原同時(shí)進(jìn)行檢測(cè),在部分病例中兩種病毒同時(shí)存在,提示二者間可能存在某些聯(lián)系。
其他和宮頸癌有關(guān)的性傳播疾病如梅毒、淋病、滴蟲病、沙眼等均曾有報(bào)道,但也有相反的結(jié)果。有學(xué)者在宮頸癌及對(duì)照組中對(duì)五種感染性疾病HPV、HSV-Ⅰ、Ⅱ、HCMV、EB病毒及衣原體感染進(jìn)行了檢測(cè)分析,發(fā)現(xiàn)HPV、HSV、HCMV、衣原體感染和宮頸癌都有很強(qiáng)的相關(guān)性,當(dāng)感染的種類增加時(shí)危險(xiǎn)性亦隨之增高,35.5%的患者有4種或4種以上感染,而對(duì)照組則無。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.病理特征 根據(jù)腫瘤的組織來源,宮頸浸潤(rùn)癌的主要病理類型為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和未分化癌。近年來宮頸腺癌和黏液腺癌有上升趨勢(shì),原因是在常規(guī)染色中增加了黏液染色,發(fā)現(xiàn)用黏液染色后的切片中的鱗癌組織實(shí)際上是分化差的腺癌或腺鱗癌,因此鱗癌的定義不再僅僅是腫瘤象復(fù)層扁平上皮,而應(yīng)該明確為:鱗癌是指一種癌,該癌具有扁平上皮分化即角化和有細(xì)胞間橋,而無腺體分化或黏液分泌。無腺體分化或黏液分泌很重要,根據(jù)這兩點(diǎn)就可以除外分化差的腺癌和腺鱗癌。這一新的分類不僅糾正了宮頸癌的診斷、組織發(fā)生和不同病理類型宮頸癌的比例,更重要的是為臨床指出了預(yù)后。因?yàn)榈头只侔┖拖禀[癌的惡性程度高,預(yù)后比鱗癌差,而且多發(fā)生在年輕患者,是預(yù)后差、轉(zhuǎn)移快的主要原因。從目前的臨床診斷來看,鱗癌僅占70%左右,腺癌占20%左右,腺鱗癌占10%左右。此外鱗癌又有疣狀鱗癌、乳頭狀鱗癌等亞型。腺癌又有乳頭狀腺癌、宮內(nèi)膜樣腺癌、透明細(xì)胞癌等,臨床上均少見。
(1)宮頸鱗癌的分化程度:根據(jù)宮頸鱗癌的組織學(xué)形態(tài),概括分化程度分為3級(jí)即:高分化、中分化、低分化。50%~60%的宮頸癌為中分化,其余高分化和低分化各占一半。
①高分化鱗癌(鱗狀細(xì)胞癌Ⅰ級(jí)):大細(xì)胞,有明顯的角化珠形成,可見細(xì)胞間橋,癌細(xì)胞異型性較輕,核分裂較少,無不正常核分裂。
②中分化鱗癌(鱗狀細(xì)胞癌Ⅱ級(jí)):大細(xì)胞,細(xì)胞異型性明顯,核深染,不規(guī)則,核漿比例高,核分裂較多見,細(xì)胞間橋不明顯,有少量或無角化珠,有單個(gè)角化不良細(xì)胞。
③低分化鱗癌(鱗狀細(xì)胞癌Ⅲ級(jí)):大細(xì)胞或小細(xì)胞,無角化珠形成,亦無細(xì)胞間橋,偶爾可找到散在的單個(gè)角化不良細(xì)胞,細(xì)胞異型性和核分裂多見,此型癌不易確診為鱗癌,但可利用免疫組織化學(xué)以及電鏡來鑒別。有些低分化鱗癌經(jīng)黏液染色證實(shí)為腺癌或腺鱗癌。癌巢周圍間質(zhì)可有不等量的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。從組織學(xué)的角度分析,有大量淋巴細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)者預(yù)后較好。
在顯微鏡下,大部分鱗癌表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞中的間質(zhì)呈條索樣的網(wǎng)狀浸潤(rùn)。并且表現(xiàn)為各種各樣的腫瘤狀態(tài)、細(xì)胞形態(tài)和分化程度。由索狀的惡性細(xì)胞分開的宮頸間質(zhì)被淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。這些癌細(xì)胞可再分為角化型和非角化型。
角化型鱗狀細(xì)胞癌是由特征性的旋渦狀上皮細(xì)胞包含中央角化細(xì)胞巢(角化珠)組成。細(xì)胞核大、染色質(zhì)顆粒增粗、核深染、除透明角質(zhì)性的顆粒和細(xì)胞質(zhì)的角化以外,細(xì)胞間橋明顯。僅可見少量核分裂象。
非角化型鱗狀細(xì)胞癌表現(xiàn)為不規(guī)則的、膨大的多邊形細(xì)胞鋸齒狀浸潤(rùn)間質(zhì),可能有角化不良和細(xì)胞間橋。細(xì)胞和核的多型性明顯,核分裂象多見,無角化珠。
其他不常見的鱗狀細(xì)胞癌類型有:濕疣樣鱗癌(又稱疣狀鱗癌)、乳頭狀鱗狀細(xì)胞癌、淋巴上皮瘤樣癌、鱗狀透明細(xì)胞癌。
無論宮頸鱗癌還是腺癌,發(fā)現(xiàn)脈管瘤栓是潛在性侵襲性生長(zhǎng)的證據(jù),與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性有關(guān)。偶爾發(fā)生的血管浸潤(rùn)是預(yù)后不佳的征象,與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或血行轉(zhuǎn)移有關(guān)。雖然浸潤(rùn)性宮頸癌的脫落細(xì)胞學(xué)特征已經(jīng)被很好地描述,但細(xì)胞學(xué)并不是診斷浸潤(rùn)性病變的可靠方法。在細(xì)胞學(xué)涂片中確認(rèn)病變需要豐富的經(jīng)驗(yàn),因?yàn)樵谝粡垖m頸涂片的碎片細(xì)胞及血細(xì)胞中僅有數(shù)個(gè)癌細(xì)胞。宮頸腺癌很難由細(xì)胞學(xué)家識(shí)別:只有在其細(xì)胞極度異型時(shí)才有可能被細(xì)胞學(xué)家發(fā)現(xiàn)。對(duì)個(gè)別細(xì)胞類型的認(rèn)識(shí)更復(fù)雜。所以,宮頸浸潤(rùn)癌最終確診總是要基于組織病理學(xué)診斷。腫瘤周圍的組織標(biāo)本對(duì)診斷是最好的,因?yàn)楦赡馨诵螒B(tài)完整的腫瘤組織。從腫瘤中心取的活檢標(biāo)本,可能有壞死組織,影響組織學(xué)診斷的準(zhǔn)確性。
(2)宮頸鱗癌的大體分型:根據(jù)腫瘤的生長(zhǎng)方式和形態(tài),宮頸鱗癌的大體分型有以下4種:
①糜爛型:宮頸外形可見肉眼看不到腫瘤,表面糜爛樣,也可呈顆粒樣粗糙不平,質(zhì)地較硬,觸摸容易出血,這種類型多見于早期浸潤(rùn)癌。
②結(jié)節(jié)型:外生型腫瘤,癌瘤自宮頸外口向?qū)m頸表面形成結(jié)節(jié)樣團(tuán)塊,或者多個(gè)結(jié)節(jié)融合在一起形成大團(tuán)塊,有明顯的突起,瘤灶凹凸不平,常常伴有深淺不等的潰瘍形成,質(zhì)地較硬或堅(jiān)硬,觸診時(shí)出血明顯。
③菜花型:同屬外生型腫瘤,癌瘤像菜花樣自宮頸向陰道內(nèi)生長(zhǎng),瘤體較大,血管豐富,質(zhì)地較脆,接觸出血明顯,常伴有感染和存在壞死灶,此型癌瘤較少侵犯宮頸旁組織,預(yù)后相對(duì)較好。
④潰瘍型:屬內(nèi)生型腫瘤,癌瘤自宮頸向?qū)m腔內(nèi)呈侵蝕性生長(zhǎng),形成潰瘍?cè)詈涂斩?,有時(shí)整個(gè)宮頸及陰道穹隆部組織潰爛而完全消失,邊緣不規(guī)則,組織壞死,質(zhì)地較硬,分泌物惡臭,此型多見于體質(zhì)虛弱、體形消瘦、一般狀況較差的患者。
根據(jù)腫瘤發(fā)展規(guī)律和術(shù)后標(biāo)本病理檢查,血管、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者以內(nèi)生型較多見,而且內(nèi)生型多有宮頸管和宮體受侵,外生型腫瘤侵犯宮體較少見。
一般來講,腺癌較多發(fā)生在頸管內(nèi),向四周生長(zhǎng)形成桶狀,腫瘤細(xì)胞具有腺上皮細(xì)胞特征,形成腺狀結(jié)構(gòu),浸潤(rùn)間質(zhì),鱗狀上皮癌較多地發(fā)生在宮頸表面,特別是鱗-柱狀上皮交界處。了解癌瘤的生長(zhǎng)方式和大體病理分型,結(jié)合臨床分期,對(duì)決定治療方案、判斷預(yù)后有參考價(jià)值。
2.臨床分期 子宮頸癌的臨床分期開始于1929年,由國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)、美國癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)及國際抗癌協(xié)會(huì)(UICC)制定分期標(biāo)準(zhǔn)。分期的目的是對(duì)不同醫(yī)院、不同方法治療的結(jié)果有一個(gè)統(tǒng)一的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),以使統(tǒng)計(jì)資料有可比性。嚴(yán)格準(zhǔn)確地進(jìn)行臨床分期,可以依據(jù)病變的范圍選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨福_評(píng)估治療效果和判斷預(yù)后。
(1)分期原則:
①臨床分期應(yīng)根據(jù)仔細(xì)的臨床檢查,由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師于治療前確定,盆腔檢查、三合診檢查具特殊重要性。分期一經(jīng)確立,不能因治療后有新的發(fā)現(xiàn)而改變已確定的分期。
②確定分期的基礎(chǔ)是進(jìn)行細(xì)致的臨床檢查:這些檢查包括視診、觸診、陰道鏡檢查、宮頸管刮取術(shù)、宮腔鏡、膀胱鏡、直腸鏡、靜脈腎盂造影、肺及骨的X線檢查??梢芍蹦c、膀胱受累者,要有病理學(xué)檢查證實(shí)。
③血管造影、淋巴造影、腹腔鏡檢查對(duì)確定治療方案有幫助,但對(duì)所發(fā)現(xiàn)的問題不作為確定分期的依據(jù)。
④當(dāng)無法確定具體分期的期別時(shí),應(yīng)將分期定于較早的期別。
(2)臨床分期:宮頸癌的臨床分期已有70多年的歷史,歷經(jÄ«ng)數(shù)次修改、逐步完善,開始時(shí)將腫瘤浸潤(rùn)到盆壁即“冰凍骨盆”列為Ⅳ期,在1937年修改分期時(shí)定為Ⅲ期;1950年修改分期時(shí)決定將宮體受侵不作為分期的標(biāo)準(zhÇ”n)(原分期宮體受侵定為Ⅱ期);1961年的分期標(biāo)準(zhÇ”n)明確0期癌為原位癌、上皮內(nèi)癌,并指出0期癌病例不包括在任何治療統(tÇ’ng)計(jì)中。1970å¹´、1985年又有了隱匿癌(OCC)的概念,以及在Ⅲ期中增加了腎盂積水或腎無功能。以后又將0期和Ⅳ期的標(biāo)準(zhÇ”n)做了說明等。2003年在圣地亞哥(智利)召開的FIGO會(huì)議上,又對(duì)Ⅰ期的分期標(biāo)準(zhÇ”n)進(jìn)行了修訂。此次修訂后的宮頸癌臨床分期標(biāo)準(zhÇ”n)即為目前國際統(tÇ’ng)一使用的分期標(biāo)準(zhÇ”n),內(nèi)容如下:
0期:原位癌、上皮內(nèi)癌(此期病例不列入任何治療統(tǒng)計(jì)中)。
Ⅰ期:病變局限于宮頸(宮體是否受累不予考慮)。
Ⅰa期:僅在顯微鏡下鑒別的浸潤(rùn)癌。肉眼所能見到的病變,即使淺表浸潤(rùn),也屬Ⅰb期;間質(zhì)浸潤(rùn)的深度<5mm,寬度<7mm(浸潤(rùn)深度從腫瘤部位上皮或腺體基底膜向下<5mm),靜脈或淋巴管區(qū)的浸潤(rùn)不改變分期。
Ⅰa1期:間質(zhì)浸潤(rùn)深度<3mm,寬度<7mm。
Ⅰa2期:間質(zhì)浸潤(rùn)深度為3~5mm,寬度<7mm。
Ⅰb期:臨床檢查病變局限于宮頸或臨床前病變大于Ⅰa期。
Ⅰb1期:臨床可見病變直徑<4cm。
Ⅰb2期:臨床可見病變直徑>4cm。
Ⅱ期:病變超出宮頸,但未至盆壁,陰道浸潤(rùn)未到陰道下1/3。
Ⅱa期:無明顯宮旁浸潤(rùn)。
Ⅱb期:有明顯宮旁浸潤(rùn)。
Ⅲ期:病變浸潤(rùn)達(dá)盆壁,直腸檢查時(shí)腫瘤與盆壁間無間隙;癌累及陰道下1/3;無其他原因的腎盂積水或腎無功能。
Ⅲa期:病變未達(dá)盆壁,但累及陰道下1/3。
Ⅲb期:病變已達(dá)盆壁或有腎盂積水或腎無功能。
Ⅳ期:病變已超出真骨盆或臨床已浸潤(rùn)膀胱或直腸黏膜。
Ⅳa期:病變擴(kuò)散至鄰近器官。
Ⅳb期:病變轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處器官。
(3)分期注意事項(xiàng):
①0期包括上皮全層均有不典型細(xì)胞,但無間質(zhì)浸潤(rùn)者。
②Ⅰa(Ⅰa1及Ⅰa2)期診斷必須根據(jù)顯微鏡下的觀察確定。
③Ⅲ期的診斷應(yīng)為宮旁浸潤(rùn)達(dá)盆壁、腫瘤與盆壁間無間隙,而且增厚為結(jié)節(jié)狀時(shí),方能確定。
④即使根據(jù)其他檢查定為Ⅰ或Ⅱ期,但有癌性輸尿管狹窄而產(chǎn)生腎盂積水或腎無功能時(shí),亦應(yīng)列為Ⅲ期。
⑤膀胱泡樣水腫不能列為Ⅳ期。膀胱鏡檢查見到隆起及溝裂,并在同時(shí)通過陰道或直腸能確診證實(shí)該隆起或溝裂與腫瘤固定時(shí),應(yīng)視為膀胱黏膜下受侵,膀胱沖洗液有惡性細(xì)胞時(shí),應(yīng)在膀胱壁取活體組織病理檢查證實(shí)。
3.轉(zhuǎn)移途徑 宮頸浸潤(rùn)癌的轉(zhuǎn)移途徑主要是直接蔓延和淋巴轉(zhuǎn)移,血行播散較少見,但是晚期病例可以幾種情況同時(shí)存在。
(1)直接蔓延:是宮頸癌最常見的擴(kuò)散方式。癌瘤自宮頸向下浸潤(rùn),穹隆最易受累。由于前穹隆淺,所以侵犯陰道前壁早于陰道后壁。一旦穹隆受累,癌瘤就可以迅速地向陰道擴(kuò)散,有時(shí)呈間隔或跳躍式播散。向上蔓延可侵犯宮體,此種情況出現(xiàn)相對(duì)較晚。由于宮旁組織較疏松,淋巴管豐富,很易受累。癌瘤由宮頸兩側(cè)沿宮旁組織和主韌帶蔓延,向后沿宮骶韌帶蔓延,以片狀、條索樣、結(jié)節(jié)或團(tuán)塊狀形成轉(zhuǎn)移灶。往往與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同時(shí)出現(xiàn)。癌瘤向前侵犯膀胱,向后侵犯直腸。
臨床上腫瘤浸潤(rùn)常與炎癥同時(shí)存在,需全身抗炎處理后方可鑒別。因此盆腔檢查時(shí),組織增厚不一定是癌浸潤(rùn),只有當(dāng)宮旁組織硬,形成結(jié)節(jié)、團(tuán)塊、彈性消失或粗條索樣時(shí),方可診為癌浸潤(rùn)。
(2)淋巴轉(zhuǎn)移:是宮頸浸潤(rùn)癌的主要轉(zhuǎn)移途徑。癌瘤沿宮頸旁組織中的小淋巴管轉(zhuǎn)移到閉孔區(qū),經(jīng)髂內(nèi)、髂外血管區(qū)淋巴結(jié)再轉(zhuǎn)移到髂總淋巴結(jié),經(jīng)盆腔淋巴到達(dá)腹主動(dòng)脈周圍淋巴結(jié),甚至上行達(dá)鎖骨上淋巴結(jié)或逆行轉(zhuǎn)移至腹股溝區(qū)淋巴結(jié),此種情況多見于晚期病例。癌瘤亦可沿宮骶韌帶內(nèi)的淋巴管轉(zhuǎn)移至骶前淋巴結(jié)。當(dāng)癌瘤浸潤(rùn)到陰道下1/3或外陰時(shí),沿淋巴走向轉(zhuǎn)移到腹股溝淋巴結(jié)。
淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率與臨床分期情況成比例增加,即隨著臨床期別的增高而上升(劉熾明,1994),但臨床上發(fā)現(xiàn),有的是很早期的病例就出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,也有部分晚期病例并無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況,可能與自身的淋巴免疫功能有關(guān)。
(3)血行播散:比較少見,一旦血行擴(kuò)散就形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶,常見的轉(zhuǎn)移部位是肺臟、肝臟、骨骼和腦,此種情況多發(fā)生于晚期宮頸癌病例,多見于小細(xì)胞型鱗癌。

 

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